【摘 要】在总结国内外相关研究的基础上，综述了系统毒理学的原理、诞生背景、研究策略、研究基础及其主要应用。同时，通过介绍系统毒理学的研究实例来阐述其目前的研究进展情况。希望从分子生物学的发展中汲取足够营养并结合传统毒理学的研究成果发展壮大自己。
【Abstract】Based on the foundation of related research at home and abroad， paper summarizes the principle and research strategy， research background， basis and main application of system toxicology. At the same time， to explain its current status a case study of the system is introduced. And we hope to draw sufficient toxicological nutrition from the development of molecular biology and development itself combined with the research of traditional toxicology .
【关键词】背景；技术；应用；进展
【Keywords】background； technology； application； progress
【中图分类号】X-0 【文献标志码】A 【文章编号】1673-1069（2017）04-0195-02
1 系统毒理学及其诞生背景
系统毒理学是近10年来发展起来的一门新兴学科，代表着后基因组时代毒理学发展的新方向。所谓系统毒理学是指通过了解机体暴露后在不同剂量、不同时点的基因表达谱、蛋白质谱和代谢物谱的改变以及传统毒理学的研究参数，借助生物信息学和计算毒理学技术對其进行整合，从而系统地研究外源性化学物和环境应激等与机体相互作用的一门学科 [1]。
近年来，生命科学在新理论和新技术上有了突飞猛进的发展，一系列“组学”（omics）应运而生，如基因组学（genomics）、蛋白质组学（proteomics）、细胞组学（cellomics或cytomics），等新学科不断涌现，使人们对基因和基因组的认识，对生命本质的认识和认识生命、健康的手段取得了重要的进展。
另外，传统的毒理学研究依然存在许多不足，相对于飞速发展的分子生物学技术和越来越多的外源性物质，毒理学的研究方法急待革新。
系统毒理学的发展，既有系统生物学发展的外在刺激，又有传统毒理学在发展中克服自身不足的内在需求。
2 生物学基础
2.1 基因组学
基因组学是研究基因组的结构、功能及表达产物的学科。基因组的产物不仅是蛋白质，还有许多复杂功能的RNA。将基因组学的方法与技术应用于毒理学研究领域，称之为毒物基因组学（toxicogenomics）。毒物基因组学的基本方法是通过观察生物在接触毒物后基因表达谱的变化，筛选毒性相关基因、揭示毒作用的基因表达谱、快速筛选毒物、在基因组水平对化学物进行分类、筛选和检测基因多态性、检测基因突变、进行安全性评价等，从而解决化学物的联合作用、高通量筛选对人体有毒性作用或者潜在毒作用的化学物、研究毒作用机制等毒理学研究上的关键问题[2]。
2.2 转录组学（transcriptomics）
转录组学是从RNA水平研究基因表达的情况。转录组即一个活细胞所能转录出来的所有RNA的总和，是研究细胞表型和功能的一个重要手段。
转录组谱可以提供什么条件下什么基因表达的信息，并据此推断相应未知基因的功能，揭示特定调节基因的作用机制。通过这种基于基因表达谱的分子标签，不仅可以辨别细胞的表型归属，还可以用于疾病的诊断。例如：阿尔茨海默病（Alzheimer′sdiseases，AD）中，出现神经原纤维缠结的大脑神经细胞基因表达谱就有别于正常神经元，当病理形态学尚未出现纤维缠结时，这种表达谱的差异即可以作为分子标志直接对该病进行诊断。
2.3 蛋白质组学
阐明生物体各种生物基因组在细胞中表达的全部蛋白质的表达模式及功能模式的学科。包括鉴定蛋白质的表达、存在方式（修饰形式）、结构、功能和相互作用等。
同时，基因的表达方式错综复杂，相同的一个基因在不同条件、不同时期可能会引起完全不同的作用，并加上翻译后修饰作用如磷酸化、糖基化、乙酞化、羟基化等，使蛋白质的结构、功能及活性有动态和复杂的变异。各种蛋白质组技术的基本步骤均包括样品蛋白质制备、蛋白质分离、质谱分析、蛋白质鉴定和肽质量指纹谱或纯蛋白质裂解离子谱图数据库的检索。
3 系统毒理学研究进展
AndrewCraig应用系统毒理学的方法分析使用噻吡二胺研究大鼠肝中毒的机理。大剂量的噻吡二胺可导致大鼠肝细胞的坏死，而原因并不清楚。作者通过基因组学，蛋白质组学和代谢组学的相关技术对具体的机理进行研究。通过对雄性大鼠连续注射噻吡二胺三天，注射剂量为150mg/kg/d，从血液和肝脏获得药物后（两小时后），每天连续24小时收集尿液。监测数据可以对药物在肝脏内的代谢途径和转换过程进行解释。
MichaelWaters构想并建立了基于危害或风险评价的几个毒物数据库，其建立的第一个数据库被发展为环保局办公室下面的毒物数据库。通过和政府，企业和科研院所的合作，其建立的毒物数据库已经在毒理学研究和致癌研究方面发挥了巨大作用。
EthanYixunXu在研究中，对雄性大鼠分别进行铂化合物和庆大霉素的染毒实验。使用MetaCore分析软件，通过整合尿液中代谢组学分析图像和转录组学分析图像来鉴别与肾毒物相关的生物化学变化。实验表明，铂化合物和庆大霉素可严重影响mRNA合成一些转录子，而每种转录子对应一种代谢产物。并进一步发现了肾脏中的几个转录子可能在诱发肾病方面承担主要媒介作用。
JiangshanWang等基于代谢组学技术，通过液相色谱法和质谱分析法对阿霉素（doxorubicin）作用于大鼠进行系统毒理学研究。然后，通过方差分析和组分分析方法来揭示随剂量和时间的变化以及在多元变量情况下的相互影响。最后，各种设计致毒过程的代谢分子都可以通过精准的高通量试验设备被鉴定出来，并据此推断关于阿霉素致毒机理的假设。
Mutation Research雜志发表社论，指出“组学”是理解和学习系统毒理学的一个工具。“组学”技术可以获取广泛的基于基因组学，转录组学，蛋白质组学，代谢组学的数据信息。文章进一步指出，利用基因毒理学方法来研究系统毒理学的思路看似很简单。社论指出，研究致毒机理对于正确评价药物或者环境化学物暴露下的风险至关重要。
DavidJ.Spurgeon研究了使用系统毒理学的方法来理解环境化学混合物的联合作用。有时候这些模型也有局限性，尤其在毒物发生相互作用的情况下，模型就不能精准的做出预测了。为了能更好地理解混合毒物的相互作用，一种新的实验研究框架被建立，这种框架是用于理解化学生物利用度三部曲的延伸。这个框架认为，化学混合物的相互作用源于一些过程，包括①物种进化，化学污染物的转运；②污染物在生物体内的吸附，消化，分配以及排泄；③化学污染物在目标靶位的粘合程度 [3]。
系统毒理学是在现代生物技术发展的基础上发展起来的，它的出现和发展为人类研究毒理提供了一种新的思路和方法，也让人们对于传统毒理学无能为力的一些命题看到了希望，但作为一门新兴的研究领域，他的研究方法并不成熟，研究思路也很模糊。虽然被寄予厚望，但要想从分子生物学的发展中汲取足够营养并结合传统毒理学的研究成果发展壮大自己并为人类健康做出贡献，还有很长的路要走。
【参考文献】
【1】王先良.系统毒理学及其应用.生态毒理学报[J].2006，1（4）：289-293.
【2】郭庶，等.蛋白质组学技术在生态毒理学研究中的应用[J].国外医学卫生学分册.2009，36（2）：89-91.
【3】DavidJ.Spurgeon.Systems toxicology approaches forunder standing the jointeffects of environmental chemicalmixtures[J].ScienceoftheTotalEnvironment，2010（408）：3725-3734.