对照研究。尽管中医药的有效性已有数千年的临床验证，但由于中医药临床诊疗的“辨证论治”“因证施治”等特点，西方医学疗效评价方法难以直接应用[3]。如何建立符合国际通行标准且又能够反映中医药临床疗效的中医药临床疗效评价体系仍是当务之急[3]。了解中医药疗效评价领域的国际研究热点有助于国内学者准确把握研究方向，有效开展中医药疗效评价的相关科学研究。目前国内学者对该领域的研究热点综述一般限于对文献的综合阅读以及个人临床经验总结，缺乏必要的宏观性和系统性。本文系统检索了近30年中国知网（CNKI）数据库收录的中医药疗效评价研究的所有文献，运用双向聚类等分析方法，从文献分析角度系统梳理中医药疗效评价研究热点，以期为中医药疗效评价研究领域学者开展相关研究提供科学依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料 本研究资料来源于中国知网（CNKI）数据库。通过系统收集CNKI数据库收录的主题中涉及中医药疗效评价的文献，检索时间范围为建库开始至2018年12月31日。检索式为“（SU=‘中医’ OR SU=‘中药’ OR SU=‘中医药’）AND SU=‘疗效评价’”。
1.2 方法
1.2.1 主题词提取 运用书目信息共现挖掘系统（Bibliography Item Co-occurrence Mining System，BICOMS）对中医药疗效评价相关研究的检索结果进行文献计量分析，分析检索结果中关键词的出现频次，并由高到低进行排序。将关键词出现频次12次及以上，累积频次达到约33%的关键词作为表现中医药疗效评价的研究热点，并由此生成关键词词篇矩阵。
1.2.2 聚类的步骤及原理 将生成的主题词词篇矩阵导入gCLUTO软件进行聚类。选择聚类方法为重复二分法（Repeated Bisection），相似性计算采用cosine函数，聚类标准函数为I2。依据相似性指标对聚类结果进行判定。根据同一类中每个对象间离散程度尽量低、且不同类的对象间离散程度尽量高的原则，最终确定最佳聚类组数。利用gCLUTO软件最终生成可视化曲线山峰图及矩阵图。
gCLUTO软件利用高斯曲线拟合山峰图。每个山峰为一个类集合，类群的信息通过山峰的位置、体积、高度和颜色展示。山峰的体积与类群包含的文献数量成比例，体积越大，文献数量越多。山峰的高度与类内相似性成比例，类内相似性越大，山丘越陡峭。根据山峰类内相似性的由高至低，山峰峰顶分别呈现出红、黄、绿、浅蓝和深蓝五种颜色。峰顶为红色的山峰，其类内相似性最高。在gCLUTO软件生成的可视化的矩阵图中，矩阵图的左侧表示对高频主题词的聚类，右侧为对应的高频主题词。在矩阵图基础上，进一步绘制出主题词聚类树状图，可视化呈现聚类结果。
2 结果
2.1 发表文献的年份分布 截至2018年12月31日，中医药疗效评价相关文献被CNKI数据库收录共计2 513篇，最早发表于1986年，距今33年。自2002年开始，发表文献的数量呈指数级递增。近10年（2009—2018年）平均年发文量为179篇，10年累计发表文献1 789篇，占该领域所有文献量的71.2%。
2.2 研究热点 经过BICOMS提取，中医药疗效评价的研究热点中，关键词出现频次12次及以上，累积频次达到约33%时的关键词数量为78个。见表1。
2.3 聚类结果
2.3.1 关键词聚类山峰图 中医药疗效评价的关键词聚类山峰图见图2。经过聚类分析，研究热点最终分为5类（0～4）。其中，以聚类1山峰体积最大，顶峰颜色为红色，说明该类内文献数量最多，并且文章研究主题的内容高度一致。该类研究主要集中在中医疗效评价的方法学研究，包括疗效评价方法（随机对照试验、系统评价和Meta分析等）、疗效评价指标选择等。
聚类0和2的山峰体积和陡峭程度均仅次于聚类1，顶峰颜色均为绿色，说明这2个聚类的文献数量较多，类内文章的研究主题内容一致性较好。聚类0的研究主要集中在中医骨伤领域的疗效评价;聚类2的研究主要集中在糖尿病、儿科疾病、肿瘤中西医结合的疗效评价。
聚類3和聚类4的山峰体积和陡峭程度均低于其他聚类，峰顶颜色接近绿色，说明这2个聚类的文献数量一般，类内文章研究主题的内容较为离散。聚类3的研究主要集中在针灸、肺系疾病及脾胃疾病疗效评价;聚类4的研究主要集中在心血管疾病（高血压、冠心病、心绞痛）疗效评价、肿瘤的临床疗效及其对生命质量的影响。
2.3.2 关键词聚类矩阵图 中医药疗效评价的关键词聚类矩阵图及树状图见图3、4。图3中显示的5类聚类组，分别与图2中5个山峰相对应。
3 讨论
疗效是指在临床实践中，运用不同的医学手段和治疗措施作用于患者机体所产生的生物—心理—社会属性的独立或综合效应;疗效评价是对临床治疗效应所产生的效能和效力，按照既定的标准进行定性、定量和综合判断的过程[4]。目前的中医药疗效证据评价大多参照西方医学的评价标准与方法，尚未建立适合中医药特征的评价体系[5]。本研究提示，自1986年首次发表至今，自2002年起，中医药疗效评价相关研究的文献数量呈指数级递增，且近十年发文量超过该领域总体发文量的70%。这体现了近年来中医药领域对科学化评价临床疗效的日益重视。
聚类结果直观的说明：1）中医药疗效评价的方法学及其评价指标选择;2）中医骨伤领域的疗效评价;3）糖尿病、儿科疾病、肿瘤中西医结合的疗效评价;4）针灸、肺系疾病及脾胃疾病疗效评价;5）心血管疾病（高血压、冠心病、心绞痛）疗效评价、肿瘤的临床疗效及其对生命质量的影响5个方面是该领域研究的热点。本研究利用书目信息共现挖掘系统提取词篇矩阵，结合gCLUTO软件进行双向聚类文献计量学分析。gCLUTO由于包含了高度优化的凝聚算法、图像聚类算法及K-means算法，尤其适用于高维稀疏矩阵。gCLUTO的双向聚类功能不仅能够有效地聚类出中医药疗效评价相关研究的全局信息，而且能够高效地在高维数据中发现局部信息，特别是在对迅速增长的高维数据进行处理时，能够有效捕捉中医药疗效评价相关研究的主要研究热点。
文献计量分析结果显示，关于中医药疗效评价的方法学及其评价指标选择（聚类1）的类内文章数量最多，且类内文章间的研究主题高度一致，说明该方向是近年来中医药疗效评价研究的核心热点。古代中医疗效评价主要是针对个体患者的治疗效果进行评估，是中医辨证论治的重要环节，主要通过患者报告的服药后感受和医生根据患者临床表现和“神”的状态来判断病机转归[2]。近几十年随着临床流行病学原理与方法的推广应用，中医药疗效评价研究领域的研究设计方法及评价指标逐渐与国际接轨。在设计方法上，科学严谨设计的随机对照研究[6-7]、队列研究[8-9]等研究的开展，以及循证医学的应用（系统评价与meta分析）[10-11]均已逐渐获得国际同行认可。科学合理的评价指标是疗效结论可靠性的重要前提。评价疗效的指标根据所评价疾病的特征而不同，包括：疾病预后指标（有效率、治愈率、复发率、总生存期、无事件生存期等）、理化指标（生化检查、免疫检查、影像学指标）、生命质量（Quality of Life）、患者报告结局（Patient-Reported Outcome，PRO）等。例如王洋等[12]采用德尔菲（Delphi）法编制出包含58个条目的高血压病PRO量表。也有学者认为，现代医学的客观指标不足以综合反映中医药领域的疗效特点，提出应针对具体疾病建立适宜于中医药的疾病临床疗效评价指标体系[13-15]。例如郭家娟等[14]提出了冠心病的中医临床疗效评价体系，从中医证候、西医疾病、生命质量、终点事件4个维度，将中医的四诊与现代心血管疾病的各种客观方法有机结合，从形态学、病理学、细胞分子生物学等多方面对疾病的疗效进行定量评价。
本研究同时还提示，其他4个聚类均是疗效评价在具体中医领域（糖尿病、心血管、肿瘤、儿科、肺系疾病、脾胃疾病、骨伤等）的应用。与聚类1比较，其他聚类的文献相对离散，可能与中医药疗效评价领域研究的疾病范围较广、指标各异等原因有关。以非小细胞肺癌为例，郑佳彬等[16]综述了中医药联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌临床疗效的相关文献，发现不同文献研究结局指标各异，包括生存率、客观缓解率、血清肿瘤标志物（CEA、CA125）、不良反应（体质量降低、消化道反应、睡眠障碍、贫血、白细胞减少发生率）、生命质量（KPS评分、癌症患者生命质量测定核心量表）等。尽管中医药联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌显示了良好的增效减毒效果，但当前的研究普遍存在样本量偏小，评价手段代表性不足和缺乏相关因素分析等问题[16]。在医学研究中，疗效证据的质量会受到各种偏倚的影响[17]。如果要在高质量科学研究证实中医药疗效，并获得西医系统和西方国家主流医学广泛认可方面，仍然需要进行大量的工作[17]。对于偏倚的控制，除了研究设计阶段的控制手段，有学者也尝试通过加权混合回归[18]、工具变量[19]等新方法控制可能存在的混杂因素，以期获得疗效评价时干预措施的真实效应。尤其是随着真实世界研究的广泛开展（如中药的上市后再评价），偏倚的有效控制对于疗效及其安全性的真实性评价至关重要[20]。
4 小结
近年来中医药疗效评价领域的研究文献数量呈指数级递增，研究热点主要集中在中医药疗效评价的方法学及其评价指标选择、以及其在具体中医领域（糖尿病、心血管、肿瘤、儿科、肺系疾病、脾胃疾病、骨伤等）的应用。其中，以中医药疗效评价的方法学及其评价指标选择为核心热点。随着对中医药疗效评价方法学的系统深入研究，通过传统医学评价方法与现代医学评价方法的有机融合，最终制定出适合中医药发展的疗效评价标准体系，以促进中医药全面发展，获得国际广泛认可。
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（2019-09-10收稿 责任编辑：徐颖）