【摘 要】反复呼吸道感染（recurrentrespiratorytractinfection，RRTI）是儿童常见的呼吸道疾病。其发病机制复杂，病因涉及营养学、微生物学、免疫学等众多学科，是一种或多种因素共同作用的结果。本文就RRTI的发病机制作一综述。
【关键词】儿童；呼吸道感染；病因
【中图分类号】R725 【文献标识码】A 【文章编号】1004—7484（2013）11—0122—02
小儿反复呼吸道感染（recurrentrespiratorytractinfection，RRTI）是指小儿每年罹患呼吸道感染超过一定次数，通常3～5岁小儿上呼吸道感染6次/年及下呼吸道感染2次/年或6岁以上小儿上呼吸道感染5次/年及下呼吸道感染2次/年属于本病诊断范畴，它是儿科常见病，多发病，其临床特点是常年发病，每次症状较重，病程较长，严重影响到小儿的身心健康及生长发育。笔者就近几年来对RRTI的致病因素研究进展作一综述。
1生理解剖特点
小儿鼻腔比成人短，后鼻腔狭窄，无鼻毛，黏膜柔嫩，血管丰富，鼻腔黏膜与鼻窦黏膜相连接，且鼻腔相对较大，耳咽管较宽，直，短，呈水平位置，咽部较狭窄，缺乏弹力组织，腺体分泌不足，纤毛活动不良。小儿的气管，支气管较成人狭窄，黏膜柔嫩，血管丰富，软骨柔软，缺乏弹力组织，支撑作用薄弱，黏膜腺分泌不足，气道较干燥，纤毛运动较差，不能有效地清除吸入的微生物，故不仅易于感染且易于导致呼吸道阻塞。小儿肺的弹力纤维发育较差，血管丰富，毛细血管与淋巴组织间隙较成人宽，间质发育旺盛，肺泡数量较少，造成肺的含血量丰富，而含气量相对较少，故容易感染，并易引起间质性肺炎，肺不张等。小儿胸廓短，呈桶状桶，肋骨呈水平位，膈肌位置较高，使心脏呈横位，胸腔较小而肺相对较大，呼吸肌不发达，呼吸时胸廓活动范围小，肺不能充分地扩张，通气和换气，易因缺氧和二氧化碳潴留而出现青紫。以上特点容易引起小儿呼吸道感染，分泌物容易堵塞且容易感染扩散。
2免疫系统
免疫防御机制包括固有免疫和适应性免疫，二者又均与体液免疫和细胞免疫相关。非特异性体液免疫一般通过天然抗体、干扰素、补体、甘露聚糖结合素来完成；非特异性细胞免疫一般通过细胞吞噬系统来完成，包括树突状细胞（DC）、单核-吞噬细胞、中性粒细胞等吞噬作用，而自然杀伤细胞（NK）也因其介导细胞毒反应无需抗原的特性在非特异性细胞免疫中起重要作用。特异性体液免疫是由B细胞在抗原的刺激下增殖分化为浆细胞进而产生抗体来完成；特异性细胞免疫则由T细胞介导，对抵御细胞内入侵的病原微生物具有重要作用。同时，在特异性细胞免疫过程中，T细胞的免疫应答又受到树突状细胞，单核-吞噬细胞以及B细胞等抗原提呈细胞的影响。因此，任何一个环节出现损伤都会导致机体免疫功能发生紊乱。
2.1体液免疫
在人的血清中可以检测到五类生物性状及功能不同的免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig），即IgG、IgM、IgA、IgD和IgE。其中IgG、IgA、IgM在血液中含量较高，意义较大，为临床普遍测定的项目。免疫球蛋白在人体特异性免疫和抗感染过程中起着重要的作用，其抗感染能力与其在血清中的含量有直接的关系。
2.1.1IgG
IgG是血清中含量最多的单体免疫球蛋白，约占血清Ig总量的75%，半衰期也是5种免疫球蛋白中最长的，约20～23天。IgG可以结合补体，激活补体的经典途径；或穿过胎盘，介导新生儿抗感染免疫，同时还可以结合巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞参与调理吞噬和抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用ADCC效应，是机体抗感染的主要抗体。IgG有四个亚型，分别是IgG1，IgG2，IgG3，IgG4。IgG1和IgG3对蛋白质多肽抗原产生良好反应，当IgG1和IgG3缺乏时，机体呼吸道易发生病毒，链球菌，金黄色葡萄球菌等感染；IgG2和IgG4主要对多糖抗原反应，当IgG2和IgG4缺乏时，易发生肺炎球菌，流感嗜血菌等感染。当患儿的机体T细胞功能受损时，对B细胞增殖分化的调控作用削弱，是IgG及其类别转换过程障碍，导致IgG亚类缺陷。钱力等研究结果显示，RRTI患儿IgG亚类的缺陷以IgG2和IgG4为主。刘爽等检测了42例RRTI患儿血清IgG及亚类，结果显示RRTI患儿血清IgG亚类缺陷检出率为47.62%，说明IgG亚类缺陷确为RRTI发病的主要原因之一。
2.2.2IgA
免疫球蛋白A分为血清型IgA和分泌型IgA（sIgA）。呼吸道感染所产生的特异性免疫除体液内出现抗体和体内具有免疫功能的细胞产生细胞免疫外，在呼吸道黏膜部位尚可出现局部抗体，具有局部免疫作用。当黏膜接触病原微生物后可直接进行免疫应答，在局部与全身均可产生各类抗体并分布于分泌液中，其中最主要的是分泌型免疫球蛋白A（sIgA）。sIgA的性质比较稳定，分布于黏膜表面，主要功能是防御病原微生物分布到黏膜表面，使其不能在黏膜上繁殖，从而防止感染的发生，抑制细菌的生长，并能凝集抗原、中和毒素，因而sIgA是黏膜表面抗菌、抗病毒和抗毒素的重要免疫分子，是呼吸道黏膜抵抗病原微生物侵袭的一道重要防线。儿童反复呼吸道感染时，支气管黏膜及其局部免疫均出现异常，黏膜分泌sIgA减少。临床研究证实，在RRTI的人群唾液中总sIgA、病原特异性sIgA相对健康人群明显降低，尤其儿童组甚至检测不到，提示RRTI患儿黏膜局部免疫功能较正常儿童低下，这既是患儿长期反复感染的结果，也是容易再发的原因。
2.2细胞免疫
T细胞受到抗原刺激后会进行增值分化为CD4T细胞和CD8T细胞，二者分别受到MHCⅡ类分子及MHCⅠ分子复合物的刺激后又分化为Th1和CTL，对体内各种免疫细胞起辅助作用或直接杀伤病原体。韩瑞珠等人对23例RRI患儿进行外周血淋巴细胞亚群检测，发现RRI患儿外周血CD8较健康对照组明显增高（P=0.000），CD4/CD8较健康对照组明显降低（P=0.002），提示细胞免疫功能失常对RRI患儿具有重要影响。VoltiG.L.等报道的144例RRTI发现，其血浆IL-4、IL-18的含量增加，IFN-γ、IFN-12减少，说明RRTI患儿呈Th2反应优势，Th1/Th2失衡与RRTI有关。RRTI患儿虽存在体液免疫功能异常，但并不占主导地位，而细胞免疫功能异常是RRT反复发作的原因。焦桐等通过采用酶联免疫斑点法测定小儿反复呼吸道感染患儿外周血T淋巴细胞亚群，Th细胞亚群，外周血单个核细胞（PBMC）培养上清中IL-2和IL-4的含量发现，反复呼吸道感染患儿CD3﹑CD4﹑CD4/CD8显著低于正常儿童。T细胞亚群的相互作用维持着机体正常的免疫功能，同时他们还发现IL-2明显低于正常儿童，IL-4明显高于正常儿童。当不同的淋巴细胞亚群的数量与功能发生异常时，就有可能导致机体免疫功能紊乱。IL-2是由Th1细胞产生的白细胞介素，其作用是促进T细胞的增殖发育，激活自然杀伤细胞以及细胞毒T细胞（CTL）等。小儿反复呼吸道感染大多由病毒感染所致，需启动Th1型免疫反应。但在焦桐等的研究结果中发现，Th1和Th2细胞优势发生错位，因此不利于抗感染，使病情恶化以及导致预后反复发作。
3与维生素、微量元素的缺乏有关
3.1维生素A的缺乏
VitA能提高淋巴细胞的绝对含量及T、B淋巴细胞的功能，提高IgA、IgG含量从而提高机体的细胞免疫功能；同时VitA能维持细胞膜的稳定性，完整性，参与组织间质中粘多糖的合成，而后者对细胞膜起粘合保护作用，从而加强了呼吸道粘膜的屏障等非特异性免疫功能，VitA缺乏可导致黏膜屏障功能受损，呼吸道纤毛柱状上皮的纤毛消失，并出现鳞状上皮化生，腺体细胞失去正常的功能，坏死脱落细胞阻塞管腔，局部免疫功能降低；另一方面，常伴有IL-2缺陷，直接或间接导致IgA水平降低。将63例1～6岁的反复呼吸道感染患儿随机分为口服维生素A治疗组（33例）及对照组（30例），前者予维生素A治疗，后者未予，两组其他常规治疗相同，所有患儿随访1年。结果发现，维生素A治疗组患儿呼吸道感染的次数减少、病程缩短及症状减轻等方面明显优于对照组（P<0.05），表明维生素A作为抗感染维生素与免疫功能密切相关，短期大量补充维生素A对防治反复呼吸道感染有重要意义。
3.2维生素D的缺乏
当VitD缺乏时，导致钙能吸收障碍，造成钙磷代谢紊乱，影响神经肌肉和骨骼的发育，严重者产生佝偻病。钙能增强气管，支气管的纤毛运动使呼吸道清除作用增强，同时又可增强肺巨噬细胞的作用；磷在氧化磷酸化过程中形成cAMP而其在免疫调节过程中起中枢作用。而VitD的缺乏导致钙磷代谢紊乱进而产生或加重佝偻病。
3.3高血铅，低血锌
锌是人体中多种酶的重要组成部分，参与40多种酶的合成，且与200多种酶的活性存在一定关联。研究发现，人体中锌的含量一旦下降，体内相关酶的含量也会随之降低，可通过影响核酸，蛋白质，糖类及脂肪的代谢从而导致机体代谢紊乱。另外，机体内血铅含量增高，人体中与细胞结合的其他微量元素的含量就会明显减少，加之血铅含量的增高也可在一定程度上抑制肾小管对锌，钙等元素的重吸收，影响机体内微量元素的正常含量，而微量元素所参与的机体相应代谢水平也会受到一定的抑制，最终导致患儿的免疫功能降低，抗病能力减弱。
3.4铁元素的缺乏
铁为制造血红蛋白的主要原料，在组织呼吸，生物氧化过程中起着主要作用，参与多种酶的活性。体内缺铁的同时，酶的活性降低影响机体代谢，并能抑制辅助性T细胞，影响IgG合成，出现IgG亚类的缺陷，从而降低细胞活性，削减中性粒细胞杀菌功能，减少吞噬细胞数量，进而导致机体免疫力降低，易感染疾病；同时铁的缺乏还可引起血红蛋白Hb合成障碍，导致缺铁性贫血，氧气无法输送，组织细胞不能进行正常的有氧代谢；缺铁尚可引起多系统功能紊乱，造成神经、消化、肌肉、皮肤、免疫等器官免疫功能障碍。
4患儿的情志因素
采用汉米尔顿量表和外周血T淋巴细胞亚群检测了31例呼吸道反复感染患儿及20例正常儿童，结果表明：呼吸道患儿有明显的焦虑心境，抑郁情绪，细胞免疫功能低下，与对照组比较，差异显著（P<0.01），而有焦虑状态的患儿和正常对照组相比，T淋巴细胞亚群中的CD3，CD4，CD4/CD8明显低下（P<0.01），CD8明显增高（P<0.05），提示机体免疫防御功能与患儿的情志因素密切相关，情志失常易致RRTI。
5抗生素的滥用以及呼吸道菌群的变化
对于RRI的治疗，临床上过分强调抗生素的作用，抗菌谱应用越来越广，大量长期使用引起上呼吸道菌群失调和耐药菌株产生。研究发现，呼吸道感染后菌群出现了失衡，应用抗生素后又出现了菌群抑制现象，所有生态裸露菌明显减少。研究发现，甲型链球菌在健康儿童呼吸道中占主导地位，是正常菌之一，对呼吸道感染的生物防治具有较好的效果；同时也证实了奈瑟氏菌的致病性，表明反复呼吸道感染与呼吸道微生态紊乱有关。黄丽华等人利用泛福舒治疗RRI患儿临床疗效观察发现：泛福舒治疗RRI总有效率89%，对照组61%，两组比较差异显著（P<0.05），为临床预防反复呼吸道感染以免疫调节为基础，以生物拮抗为目的，避免不合理的抗生素应用提供了理论依据。
6讨论与展望
综上所述，经过多年的努力探索，本病的病因及发病机制已经有了较为深入的了解。总的说来，RRTI主要原因在于机体的免疫功能低下而致易感。但RRTI的病因及影响因素涉及方面较多，因此给本病的防治带来一定的困难。
目前对RRTI的研究属临床观察的较多，与实验检查相结合的研究较少，且缺乏与之相应的动物实验模型。研究开发与小儿反复呼吸道感染相对应的实验模型，有助于将其致病机制与实验室指标相结合，为小儿反复呼吸道感染提供行之有效的研究方法。
参考文献：
[1] 胡仪吉.全国小儿呼吸道疾病会议纪要[J].中华儿科杂志，1998，26：41.
[2] 范篆玲.先天性唇腭儿童反复呼吸道感染的原因及治疗[J].宁夏医学杂志，2009，31（11）：1054.
[3] 钱力，鲁继荣.反复呼吸道感染患儿IgG亚类及维生素A水平的关联研究[J].中国当代儿科杂志，2007，9（6）：557-558.
[4] 刘爽，孙秀俊，周再贤.儿童反复呼吸道感染与血清免疫球蛋白G亚类及IgA亚类缺陷[J].贵阳医学院报，2009，34（1）：30-32.
[5] 韩瑞珠，郝艳艳，侯安存.反复呼吸道感染儿童细胞免疫与体液免疫状况[J].实用儿科临床杂志，2007，22（10）：736-737.
[6] 李胜立.小儿反复呼吸道感染与微量元素缺乏之间的相关分析[J].临床肺科杂志，2013，18（6）：1140-1142.
[7] 于翠云.反复呼吸道感染患者的相关因素探讨与预防措施[J].中国医学创新，2013，10（8）：138-139.
[8] 田玮，李鸣杲.呼吸道反复感染患儿情绪及细胞免疫功能测定[J].中国心理卫生杂志，1997，11（2）：92-93.