【摘要】 常染色体显性遗传多囊肾（ADPKD）是一种发病率高、预后差的疾病， 它在发病机制、治疗等方面有很多进展。
【关键词】 常染色体显性遗传多囊肾；瞬时受体势；Max作用因子1；雷帕霉素靶蛋白
DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.26.190
常染色体显性遗传多囊肾（autosomal dominant polycystic kidney disease， ADPKD）是一种常见的遗传性肾病， 是导致肾衰竭的重要疾病。现在已经发现3个基因（PKD1、PKD2、PKD3）与此病有关， 其中PKD1定位于染色体16p13.3， 其突变而导致ADPKD约占85%， PKD2定位于染色体4q21-23， 其突变约占15%。PKD3突变仅在几个家族中发现， 目前尚未定位[1]。ADPKD病变以双肾多发性进行性充液囊泡为主要特征。囊泡损伤肾组织， 引起肾功能改变， 出现血尿、蛋白尿等临床症状， 最终导致肾衰竭。ADPKD除累及肾脏外， 还可引起肝脏囊肿、胰腺囊肿、心脏瓣膜病、结肠憩室和颅内动脉瘤等肾外病变[2]， 给患者、家属及社会带来沉重负担。故揭示其发病机理， 研究新的治疗方法有很重要的意义。本文对这些进展作以综述。
1 ADPKD的发病机制
1. 1 多囊蛋白PC PKD1基因的蛋白产物被称为多囊蛋白-1（polycystin-1， PC1）， 又叫做TRPP1， 多囊蛋白-1是一种跨膜蛋白， 分布广泛， 可以与多种蛋白（如PC2）、糖、脂类结合并发生交互作用， 从而发挥功能。PC1还与Wnt信号途径、JAK-STAT途径、转录因子AP-1和G蛋白偶联等信号途径有关。PKD2基因的蛋白产物被称为多囊蛋白-2（polycystin-2， PC2）， 又叫做TRPP2， 是TRP家族的一员， 为非选择性钙离子通道。它不同于PKD1， 在人类基因组中是单拷贝， 并不含多嘧啶区， 但它的第一个外显子富含GC， 从而使得此处易于突变[3]。瞬时受体势（transient receptor potential， TRP）通道虽然最初发现于感受器， 主要参与神经传导， 但随着研究的深入， 近年来人们发现该通道在肾脏病的发生、发展中也发挥了作用。瞬时受体势C， 即TRPC， 为传统型， 被认为是最可能的钙库操纵性钙通道和受体操纵性钙通道的分子基础[4]。PKD2蛋白当被G偶联蛋白或钙库耗竭激活时， 与TRPC1蛋白连接形成蛋白复合物并引起钙离子动态平衡失调， 引起胞浆及内质网内钙水平降低， 发生生物学作用。
1. 2 Mxi1 Max作用因子1（MAX-interacting protein 1， Mxi1）是抑癌基因Mxi1编码的蛋白。Mxi1可以竞争性的使Max与Myc结合， 抑制Myc的负调节作用， 也就起到了抑癌的作用。Max是Myc-associated factor X， 作用是调控myc信号通路。故以往的研究多在肿瘤方面， 近年来发现Mxi1与肾脏病的发生发展有很大作用。Mxi1（又称为mad2、mxd2）为Mad 转录家族的成员之一， Mxil 基因敲除小鼠， PKD1、PKD2表达上调[5]。肾脏出现了ADPKD特征性病理改变[6] 。在发生多囊肾的Mxi1 基因敲除小鼠肾组中， Mxi1 失活可导致肾小管上皮细胞纤毛缩短和功能丢失， 并伴有B-Raf/MEK/ERK增殖信号通路异常活化， 说明Mxi1 可通过影响肾小管上皮细胞的纤毛形成参与到ADPKD 的发病过程中[7] 。
2 治疗
2. 1 免疫抑制剂 PKD基因突变会激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin， mTOR）的信号通路， 促使其上皮细胞增殖和肾囊肿扩张。雷帕霉素是一种强效免疫抑制剂， 可通过抑制mTOR 的信号途径， 抑制组织细胞增殖和多囊肾模型中囊肿的增长， 并能延缓肾衰竭。既往的研究显示PKD1突变上调mTOR信号途径的活性， 但PKD2突变与mTOR信号途径是否相关没有证实。相关学者研究证实， PC1， 即PKD1基因的蛋白产物缺陷上调mTOR信号途径活性， 而不是PC2。
2. 2 酪氨酸激酶抑制剂 研究发现ADPKD患者肾脏细胞内cAMP浓度增加激活PKA， 进一步激活Ras等信号通路的酪氨酸酶活性而促进囊泡细胞增殖。同时囊泡上皮细胞的增殖也涉及多种生长因子， 如表皮生长因子（EGF）、血清肌酐（Scr）、MEK等的激酶活性有关。因此酪氨酸激酶抑制剂可以抑制ADPKD的发展。
2. 3 金属蛋白酶抑制剂 金属蛋白酶（MMPs）是一组锌依赖性酶， 以往多研究其在肿瘤的增殖中及肾脏纤维化中的作用。ADPKD囊肿生成的重要病理生理机制是细胞外基质的异常， 肾脏囊泡上皮细胞异常增殖。过度增生的小管向外扩张必须降解已形成的细胞外基质并形成新的细胞外基质。基质金属蛋白酶和组织金属蛋白酶抑制剂可能在其中发挥重要作用， 其机制与抑制金属蛋白酶参与的细胞外基质的降解有关。随着对多囊肾病基质生成及降解确切机制的研究深入， 一种或多种金属蛋白酶抑制剂可能会证实其在多囊肾病治疗中的疗效[8]。
2. 4 基因治疗 基因治疗是最理想的治疗方法， 这些药物主要针对细胞增殖失调、细胞分化、凋亡和囊液分泌异常以及异常细胞信号传递途径。从基因水平治疗ADPKD的突变， 从而使其编码功能正常的蛋白， 发挥正常生物学作用， 是人类一直研究及追求的梦想。Harsh 等[9]用PKD/Mhm（cy/+）大鼠模型， 在分析mRNA和microRNA基因芯片探索其在ADPKD功能调节方式中发现一些miRNAs与ADPKD的调节途径有关联。可以指导研究人员用它们进行人ADPKD基因组的治疗， 或者抗纤维化的治疗。
2. 5 中医治疗 雷公藤是从天然草本植物分离出来的药物， 在肾脏病领域应用多年。Leueoth等[10]发现雷公藤内酯可通过促进PC2介导的细胞内钙的释放和促进p21的表达， 从而发挥抑制细胞增殖的作用， 此过程不依赖PC1的表达， 提示雷公藤内酯可用于治疗ADPKD。
3 小结
ADPKD的发病机制及相关治疗研究近年来有了较大的进展， ADPKD的发病涉及多个信号传导通路， 作用靶点的选择及基因水平的治疗仍然是目前研究的热点内容。ADPKD的临床治疗目前多局限于继发病变的治疗， 随着ADPKD发病机制在细胞和分子水平的逐渐阐明， 多靶点抑制囊泡生成， 延缓囊泡生长， 控制继发病变发生将成为治疗多囊肾病的优选方案。
参考文献
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[收稿日期：2016-07-25]