[作者简介] 刘春文（1968-），江西瑞金人，大学本科（学士），感染病专业，副主任医师，赣州第五人民医院院长，赣州市感染病学会主任委员。
[通讯作者] 杨沛华（1965-），湖南衡山人，大学本科（学士），副主任中医师。
[摘要] 抗病毒是慢性乙型肝炎治疗的中心，抗炎保肝治疗是重要的补充，在抗病毒治疗开始、过程中都需要抗炎保肝，特别在抗病毒禁忌证、抗病毒继发失败、重型肝炎中，抗炎保肝为主要治疗方法。临床应该合理应用抗炎保肝药物，尽可能发挥其最大作用，以获得综合治疗的最佳效果。
[关键词] 慢性乙型肝炎；抗病毒；抗炎保肝
[中图分类号] R512.6+2[文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2011）07（b）-010-04
Applying anti-inflammatory and protect liver drugs reasonably，improving the therapeutic effect of chronic hepatitis B
LIU Chunwen, YANG Peihua, ZHOU Guanlin
Department of Liver Disease, the Fifth Hospital of Ganzhou City, Jiangxi Province, Ganzhou 341000, China
[Abstract] Chronic hepatitis B antiviral treatment is the center, anti-inflammatory and protect liver treatment is an important supplement, and begining and process of the antiviral treatment all need anti-inflammatory and protect liver treatment, especially in antiviral contraindications, antiviral secondary failure, severe hepatitis, anti-inflammatoryand and protecting liver is used as the main treatment. The clinical application of anti-inflammatory and protect liver drugs should be reasonable, play the biggest effect as well as possible, to get the best comprehensive treatment effect.
[Key words] Chronic hepatitis B; Antiviral; Anti-inflammatory and protect liver
慢性乙型肝炎是我国常见传染病，抗炎保肝治疗是重要的辅助治疗方法，本文笔者从慢性乙型肝炎发病机制、治疗关键、抗炎保肝的必要性及指征、常用抗炎保肝药物及作用机制等方面进行综述，以期为临床治疗提供指导。
1 慢性乙型肝炎的发病机制
乙型肝炎病毒侵入人体后，未被单核-吞噬细胞系统清除的病毒到达肝脏，病毒包膜与肝细胞膜融合，导致病毒侵入。乙型肝炎病毒进入肝细胞后即开始其复制过程，HBVDNA进入细胞核形成cccDNA，以cccDNA为模板合成前基因组mRNA，前基因组mRNA进入胞浆作为模板合成负链DNA，再以负链DNA为模板合成正链DNA，两者形成完整的HBVDNA。乙型肝炎病毒复制过程非常特殊：细胞核内有稳定的cccDNA池存在；并有一个反转录步骤，即从HBVmRNA反转录成HBVDNA。乙型肝炎发病机制极为复杂，迄今尚未完全明了。肝细胞病变主要取决于机体的免疫应答，尤其是细胞免疫应答。免疫应答既可清除病毒，同时亦导致肝细胞损伤，甚至诱导病毒变异。机体免疫反应不同，导致临床表现各异。过去认为当机体处于免疫耐受状态，如围生期获得HBV感染，由于小儿的免疫系统尚未成熟，不发生免疫应答，多为无症状携带者，但目前认为实际上系能透过胎盘的病毒蛋白（HBeAg）所诱导的Th细胞及CTL无应答所致；当机体免疫功能正常时，多表现为急性肝炎经过，成年人感染HBV者多属于这种情况，大部分患者可彻底清除HBV而痊愈；当机体免疫反应不足，或反应不当（包括不完全免疫耐受、自身免疫反应产生、HBV基因突变逃避免疫清除等情况），可导致慢性肝炎；当机体处于变态反应，大量抗原-抗体复合物产生并激活补体系统，以及在肿瘤坏死因子、白细胞介素-1、白细胞介素-6、趋化因子、细胞间黏附分子、内毒素等参与下，导致大片肝细胞坏死，发生重型肝炎。
HBV感染后的免疫应答是控制HBV感染的主要因素，不同的免疫应答导致不同的预后，而不同免疫应答可能是免疫遗传学差异所造成的。之所以部分人群接种乙型肝炎疫苗后无应答，部分成人感染HBV后转为慢性肝炎，可能与其基因中缺乏对HBV的特异性免疫应答（包括免疫识别与免疫应答）有关。
乙型肝炎基本病理变化包括肝细胞变性、坏死及凋亡，炎细胞浸润，肝细胞再生，Kupffer细胞、小胆管及纤维组织增生，慢性肝炎基本病变为小叶内除有不同程度肝细胞变性和坏死外，门管区及门管区周围炎症明显，常伴有不同程度的纤维化，主要病变为炎症坏死及纤维化[1]。
慢性乙型肝炎患者肝细胞核内稳定的cccDNA池存在决定了病毒感染的长期性；而缺乏校正功能的反转录步骤，即从HBVmRNA反转录成HBVDNA决定了病毒变异的普遍性。
2 慢性乙型肝炎治疗抗病毒是关键
2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》明确指出：慢性乙型肝炎治疗总体目标是最大限度地长期抑制乙肝病毒，减轻肝细胞炎症及肝纤维化、延缓和减少肝脏的失代偿、肝硬化、肝癌及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。慢性乙型肝炎治疗包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗[2]。
以上表述进一步明确了抗病毒在慢性乙型肝炎治疗中的中心地位。随着普通干扰素、聚乙二醇干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦酯等抗病毒药物的广泛应用，慢性乙型肝炎治疗效果明显提高，慢性乙型肝炎患者的预后改善，可以预见更多、更强的抗病毒药将应用于临床，将改变慢性乙型肝炎治疗格局，为慢性乙型肝炎患者带来福音。
肝脏的炎症、坏死及其所致的肝纤维化是慢性乙型肝炎疾病进展的主要病理学基础，抗病毒是慢性乙型肝炎治疗的根本方法，但是慢性乙型肝炎的发病是病毒与宿主相互作用的过程，包括宿主的抗病毒免疫反应、细胞因子释放、细胞凋亡、脂质过氧化等多种机制，针对肝脏炎症发生的各个环节，恰当应用抗炎保肝药物是治疗慢性乙型肝炎重要的对症治疗的辅助方法。
3 慢性乙型肝炎治疗抗炎保肝很必要
近年来慢性乙型肝炎治疗，在重视抗病毒同时，对抗炎保肝治疗有所忽视[3]，表现在：需要抗炎保肝辅助治疗时，不用或少用；或者选择抗炎保肝药物品种、剂量及疗程没有针对性，导致疗效的降低。临床需要应用抗炎保肝药物的原因很多，归纳为：①病毒复制只是慢性乙型肝炎病理生理过程中的重要启动因子，炎症已经长期、反复启动后，形成了后续效应（瀑布效应），肝脏的炎症和坏死持续发展，与病毒复制已无直接关系；②核苷类药物抗病毒主要控制病毒复制，干扰素主要通过免疫调节抗病毒，对已经形成的炎症无直接作用，特别是应用干扰素，初期还会加重肝脏的炎症；③慢性乙型肝炎患者由于免疫缺陷，缺乏强有力的免疫应答，决定了抗病毒治疗的长期性，即使坚持抗病毒治疗，干扰素有效率低，核苷类药诱发耐药，都可能导致抗病毒治疗效益的丧失，而抗炎保肝药物作为对症治疗可持续应用，对抗病毒治疗失败者有特殊意义；④目前抗病毒治疗有明确的适应证及禁忌证，以及受经济条件等原因限制，接受规范抗病毒治疗的患者有限，未接受抗病毒治疗患者只能通过抗炎保肝、抗纤维化等修复肝细胞损伤，阻止疾病进展；⑤肝纤维化扫描提示在炎症时肝纤维化程度明显提高，且常持续一定时间，说明控制炎症是阻止肝纤维化的重要措施；⑥常见病毒抑制后，转氨酶仍增高（需排除病毒耐药），说明病毒复制不是肝脏炎症坏死唯一因素，需抗炎护肝对症治疗；⑦合并代谢综合征、脂肪肝、肝硬化等，抗病毒治疗效果减弱，更需综合处理；⑧肝炎重症化时，病毒诱发的强烈的免疫反应是基本病理生理，抗病毒治疗不能阻止病程进展、提高近期生存率，抗炎保肝是主要的措施。上述理由说明，在慢性乙型肝炎治疗中，病因治疗不能代替对症治疗，抗炎保肝药物有重要价值。
4 抗炎保肝应用指征
临床慢性乙型肝炎治疗应用抗炎保肝药物尚没有专家共识，对适应证没有明确规定，经验认为下列情况为应用指征：①没有经济条件或不愿接受抗病毒治疗的患者，根据病情和患者意愿适当选用抗炎保肝药物治疗，定期行肝功能、病毒定量、免疫学标志、甲胎蛋白及影像学检查，有条件者，争取行肝穿活组织检查；②不能耐受干扰素的不良反应或归属于干扰素治疗绝对禁忌证者（妊娠、严重抑郁症、未控制癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未控制的自身免疫性疾病、失代偿肝硬化、有症状的心脏病、治疗前中性粒细胞＜0.5×109/L、血小板计数＜30×109/L），转氨酶异常者；③暂不适宜用核苷类药物的慢性乙型肝炎患者（儿童及妊娠妇女），转氨酶异常者；④抗病毒治疗开始时，转氨酶明显升高（>10倍正常值上限或总胆红素升高）或肝组织学明显炎症、坏死者，可适当选用抗炎保肝药物，尽快控制肝细胞炎症坏死；⑤由于目前抗病毒药物不能彻底清除病毒，部分患者病毒抑制后，肝脏病变仍有进展，需要通过保肝抗炎药物支持；⑥在应用干扰素或核苷类抗病毒治疗过程中，肝功能持续波动或反弹者，需辅助保肝抗炎药，尽可能使抗病毒治疗安全、正规、足量、足疗程完成；⑦抗病毒治疗中，乙肝病毒原发性耐药或继发性耐药，抗病毒效益丧失者，需应用抗炎保肝药物阻止病情进展。
5 抗炎保肝药物的作用机制
所谓“抗炎保肝治疗”概念并不明确，一般认为，能针对肝细胞炎症坏死某些环节起作用，能维护肝细胞功能的稳定，减少肝脏组织的炎症程度的药物都为抗炎保肝药物，临床常用的抗炎保肝药物品种繁多，但每种药物的作用机制各有侧重。早在上世纪40年代，日本弘好文、森喜一氏等人发表用含有甘草酸制剂治疗猩红热引起的肝功能损害得以改善的报道后，引起临床对甘草酸保肝作用的重视。1958年山本氏首先用复方甘草甜素治疗慢性肝炎，1977年铃木宏采用多中心、双盲法对复方甘草甜素治疗慢性肝炎进行疗效观察。1986年日野邦彦、宫川洁等人经肝组织活检病理证实复方甘草甜素改善慢性肝炎的效果。之后甘草酸类制剂广泛应用于临床，初步发现甘草酸制剂可与类固醇激素的靶细胞受体结合，具有类固醇样作用，表现为抗炎、保护溶酶体膜结构、抗过敏、免疫调节及抑制钙离子内流作用，副作用也与类固醇样作用有关[4]。氧自由基的损伤作用是慢性肝炎发病机制之一。库普弗细胞（kupffer cell）和中性粒细胞是肝内、外产生氧自由基的主要细胞。这两种炎症细胞都产生一系列的炎症反应和细胞毒介质，参与肝脏病理损伤的复杂连锁过程，引起细胞成分特别是线粒体、溶酶体、蛋白质和核酸的损害，甚至导致肝细胞凋亡、坏死和炎症反应，正常情况下体内有丰富的细胞保护机制，慢性肝炎时，肝脏氧自由基产生增多、清除减少，针对氧自由基肝损伤的保肝药物有还原型谷胱甘肽[5]、硫普罗宁等。慢性肝炎使肝细胞实质改变，表现为肝细胞变性、坏死、凋亡及不同程度炎症浸润，浸润的炎性细胞主要为淋巴细胞、单核细胞、浆细胞和组织细胞，这些细胞可浸润于肝小叶坏死区或肝细胞索之间，更多见于汇管区，而双环醇对四氯化碳、D-氨基半乳糖胺、扑热息痛引起的急性肝损伤的转氨酶升高有降低作用，可改善肝脏组织病理形态损害，保护肝细胞核、减少肝细胞凋亡[6]。各种原因引起的慢性肝病均会对肝脏产生不同程度的损害，但最终的病理变化都可表现为肝细胞膜和细胞器膜受损，膜磷脂的丧失，肝细胞生物膜受损，必然导致肝细胞的坏死及功能的减弱，所以保护肝细胞膜类的药物可以修复肝脏功能，代表药物有多烯磷脂酰胆碱、熊去氧胆酸。肝脏是人体最大和最复杂的生化器官，也是人体内物质代谢、清除毒物的最大反应器，肝脏在维持人体代谢的内稳定状态发挥重要的中枢性作用，慢性肝病时，机体可表现出各种代谢紊乱，尽管原发病因不同，肝脏的功能损害相似，因此促进肝脏代谢解毒类药物可调节和改善肝脏功能，代表药物有腺苷蛋氨酸（思美泰）[7]、门冬氨酸钾镁。
药理实验证明，抗炎保肝药物可通过抗氧化作用稳定细胞膜，或通过控制炎症因子和免疫因子而发挥抗炎、免疫调节作用，还可以对线粒体、细胞核等细胞器起作用，促进特定蛋白质的合成，从而抵抗肝细胞的凋亡，临床观察也证实抗炎保肝药物具有确切的减轻肝细胞炎症，降低血清转氨酶和消退黄疸作用。
6 抗炎保肝药物种类
按照药物的作用机制分为：①抗炎类保肝药，如甘草酸制剂；②修复肝细胞膜性结构、抑制凋亡类药物，如多烯磷脂酰胆碱；③解毒保肝药物，如还原型谷胱甘肽、硫普罗宁等；④抗炎及抗纤维化类药物如双环醇、水飞蓟素制剂；⑤利胆保肝药物，如腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸等。具体药物有：①甘草酸制剂，有类皮质激素作用，抗炎、抗过敏，该类药品可阻止四氯化碳等毒物所致的血清转氨酶升高，明显减轻D-半乳糖胺对肝脏的损害，改善肝功能，通过控制炎症因子和免疫因子发挥抗炎作用，并且有刺激单核-巨噬细胞系统，诱导干扰素产生并增强自然杀伤细胞活性，从而发挥免疫调节作用[8]。主要包括复方甘草甜素（美能）、异甘草酸镁（天晴甘美）等药物，推荐4周1个疗程，可酌情调整用法、剂量、疗程，不良反应有变态反应、假性醛固酮增多症以及消化系统、神经精神系统、内分泌系统、生殖系统等不良反应，其中假性醛固酮增多症如低钾、水钠潴留、浮肿值得重视；②水飞蓟素，有明显保护及稳定肝细胞膜作用，对四氯化碳引起的肝损害具有保护作用，并能增强细胞核仁内多聚酶A的活性，刺激细胞内的核糖体核糖核酸，增加蛋白质的合成；③多烯磷脂酰胆碱，可进入肝细胞，并以完整的分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合，增加膜的完整性、稳定性和流动性，使受损肝功能和酶活性恢复正常，调节肝脏的能量代谢，促进肝细胞膜组织再生，并且将中性脂肪和胆固醇转化成容易代谢的形式，还有减少氧应激与脂质过氧化，抑制肝细胞凋亡，降低炎症反应和抑制肝星状细胞活化，防治肝纤维化等功能，从多个方面保护肝细胞免受损害；④双环醇，可保护肝细胞，减轻炎症损伤，药理研究显示双环醇通过抗氧化作用抑制自由基与膜分子的共价结合，从而维持肝细胞膜的稳定性，对线粒体损伤及细胞粒具有保护作用，并促进蛋白质合成，抵抗肝细胞凋亡，减轻肝细胞炎症坏死[9]；⑤还原型谷胱甘肽，参与体内三羟酸循环及糖代谢，激活多种酶，促进糖、脂肪及蛋白质代谢，并能影响细胞的代谢过程，减轻肝组织损伤[10]；⑥腺苷蛋氨酸，是存在于人体所有组织和体液中的生理活性分子，能调节肝细胞膜的流动性，促进解毒过程中硫化产物的合成。有助于恢复肝细胞功能，促进肝内淤积胆汁的排泄，从而达到退黄、降酶作用；⑦硫普罗宁，可使肝细胞线粒体中的ATP酶活性降低，ATP含量升高，电子传递功能恢复，改善肝细胞功能，并能清除自由基，抗氧化。对抗四氯化碳、毒蕈及对乙酰氨基酚对肝脏损害，加快乙醇、乙醛的降解，具有解毒及促进肝细胞再生作用；⑧熊去氧胆酸，增加胆汁酸分泌，拮抗疏水性胆酸的细胞毒性作用，具有利胆和免疫调节作用。广泛应用的中医药制剂为中国肝病临床治疗特色，在群众中有一定影响，但其疗效、作用机制、副作用需进一步观察和研究。
7 抗炎保肝应用原则
目前对抗炎保肝药物作用缺乏有效的循证医学依据，在临床实践中未形成规范性共识，导致对抗炎保肝药物忽视与滥用共存、不合理使用常见。笔者总结慢性乙型肝炎治疗合理应用抗炎保肝药物原则：①免疫耐受期不宜用抗炎保肝药，免疫耐受期肝细胞无明显炎症及肝纤维化，抗炎保肝缺乏指征，并且抑制转氨酶增高，可能造成免疫清除期患者漏诊，耽误抗病毒治疗机会，临床判断困难时，建议做肝活检以明确诊断；②抗病毒治疗初期，肝功能轻度异常，可不用抗炎保肝药，因为抗病毒药物抑制乙肝病毒复制后，肝功能可恢复正常；③抗病毒治疗的禁忌证患者，主要应用保肝药治疗；④乙型肝炎急性期或慢性乙型肝炎首次转氨酶升高，不急于用抗病毒药物，可予休息，抗炎保肝，等待免疫清除，超过3个月或6个月，肝功能仍不稳定者再考虑抗病毒；⑤抗病毒治疗开始，转氨酶升高＞10倍正常上限，伴总胆红素升高；或抗病毒治疗起效后，病毒无反弹而肝功能出现异常，可配合抗炎保肝治疗；⑥乙型肝炎肝硬化患者，常常需要抗病毒配合抗炎保肝抗纤维化治疗，静止、代偿期肝硬化可不配合抗炎保肝药物；活动性或失代偿期肝硬化，应配合使用；密切监测肝功能、血常规、腹部彩超、肝脏弹性测定，病情进展者酌情处理；⑦重型肝炎肝衰竭患者主要依靠抗炎保肝支持等综合治疗，抗病毒不提高近期生存率；⑧熟悉各类抗炎保肝药物的性能、作用机制及副作用，根据具体病情合理规范用药。甘草酸制剂抑制免疫和抗炎因子，机体炎症免疫反应较重时优先考虑，对老年人、有腹水者、血压血糖异常者慎用；还原型谷胱甘肽可作为基础药应用；水飞蓟素护肝解毒，增加蛋白质合成；多烯磷脂酰胆碱可增加肝细胞膜和线粒体膜的完整性，对合并脂肪肝者效果较好；双环醇稳定降低谷丙、谷草转氨酶，并增加抗病毒药效果[11]；硫普罗宁解毒护肝，加快乙醇及乙醛降解，应用于合并有酒精性肝损害者；腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸利胆退黄，用于合并黄疸的慢性乙型肝炎及肝硬化患者；⑨不宜同时应用多种抗炎保肝药物，因为药物之间相互作用复杂，可引起不良反应，容易加重肝脏负担；⑩用药期间定期观察患者的症状、体征和肝功能变化，必要时重复做肝穿活检以评估效果，必要时调整方案，肝功能恢复或肝组织病理好转后，不可骤然停药，应根据病情逐渐减量，避免病情反复。
抗炎保肝药物的概念、种类，每种药物的功效、作用机制，药物的选择、剂量、疗程，不同药物的联合使用，都有很多不清楚的问题，目前临床都是经验性应用，没有高级别循证医学依据，需要做大量严谨、艰苦的工作。
长期的临床实践证实，抗炎保肝治疗安全有效，是慢性乙型肝炎综合治疗中的重要组成部分，与抗病毒治疗相辅相成，互有优势，因此临床应该合理应用抗炎保肝药物，尽可能发挥其最大作用，以获得综合治疗的最佳效果，为慢性乙型肝炎患者提供更有力的治疗[12]。
[参考文献]
[1]王宇明,施光峰,宁琴,等.感染病学[M].2版.北京:人民卫生出版社,2010:424-426.
[2]中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J].中华传染病杂志,2011,29(2):65-80.
[3]王宇明.抗炎保肝药物的作用机制及地位[J].中华肝脏病杂志,2011,19(1):76-77.
[4]徐道振,巫善明,周霞秋,等.病毒性肝炎临床实践[M].北京:人民卫生出版社,2006:101-102.
[5]袁平戈,张大志.还原型谷胱甘肽的作用机制及临床应用[J].药物评价,2006,3(5):385-390.
[6]刘耕陶.双环醇的抗病毒与肝细胞保护作用及其作用机制[J].中国新药杂志,2001,10(5):325.
[7]侯世荣,唐保元.腺苷蛋氨酸治疗黄疸型病毒性肝炎111例[J].中华传染病杂志,1999,17(2):325.
[8]齐敏.甘草酸药理作用及机制的研究进展[J].牡丹江医学院学报,2009,30(3):79-81.
[9]姚光弼,计焱焱,王勤环,等.双环醇治疗慢性乙型肝炎双盲、随机、对照的临床研究[J].中国新药与临床杂志,2002,21(8):457-462.
[10]王立蓉,孟桂霞.还原型谷胱甘肽治疗肝细胞损伤的疗效观察[J].中国医院用药评价与分析,2008,8(11):849-850.
[11]成军,张鸿飞,郎振为,等.阿德福韦酯联合双环醇片治疗慢性乙型肝炎的临床病理研究[C].厦门.第七届全国肝脏疾病临床学术大会暨欧洲肝病学会日,2010.
[12]张玲霞,高志良,扈晓宇,等.抗炎保肝治疗在肝病临床中的应用与地位[J].中华肝脏病杂志,2008,16(9):714-716
（收稿日期：2011-05-21）
[基金项目] 江西省科技厅2010年度科技计划指导性项目（2010ZDS 03000）。