【摘 要】 自1996年问世以来，瑞芬太尼因其独特的药理特性成为临床上广泛应用的镇痛药。而随着其临床使用的增多，其呼吸抑制作用也越来越引起临床的关注，本文对瑞芬太尼诱发呼吸抑制相关机制的研究情况进行了综述，为临床提供一定的参考。
【关键词】 瑞芬太尼；呼吸抑制μ受体
【中图分类号】 R974【文献标识码】 B查阅国内外已有的研究资料发现，芬太尼族类的镇痛药引起的呼吸功能抑制都较为相似，主要表现为呼吸驱动力的减弱、呼吸时间的延长、呼吸频率减慢，从而引起氧饱和度下降和对CO2敏感性下降等方面。但是，芬太尼，舒芬太尼，瑞芬太尼所引起的呼吸抑制情况又稍有不同。其中，瑞芬太尼对呼吸的抑制呈剂量依赖型，且与其他的阿片类麻醉药物相比，瑞芬太尼属于更加强效的μ受体激动剂，这种靶向明确的受体激动作用可能是其引起呼吸抑制或呼吸暂停的原因[1，2]。本文将就瑞芬太尼对呼吸系统的影响情况做出综述。
1影响呼吸道黏液纤毛运输系统
患者在全麻后，呼吸道的黏液纤毛运输系统将会成为最主要的防御系统。其中，气道黏液的分泌和纤毛摆动的协同作用，能够阻挡可吸入的有害粒子和病原微生物，而气管和支气管上皮纤毛的摆动是这种防御屏障的驱动力。气道粘膜内有阿片肽的结合位点，阿片肽通过μ受体介导而在呼吸道内产生抑制黏液分泌和降低纤毛摆动频率的作用。王晓芳等[3]设计实验探究阿片类镇痛药离体兔气管上皮纤毛摆动频率（CBF）的影响，发现芬太尼、舒芬太尼没有影响，而瑞芬太尼在临床浓度下可以降低兔气管上皮CBF，且作用强度随浓度的增加而加大。这可能是因为瑞芬太尼对μ受体的亲和力大于芬太尼和舒芬太尼有关。而CBF的下降则会影响呼吸道正常的清除功能，导致管腔被黏液、渗出物、异物等阻塞，从而导致气道内径变窄，气流阻力增加，甚至引起阻塞性通气不足。
2降低呼吸中枢对CO2反应性
董慧咏等[4]采用恒速持续输注的方法给予三组患者输注不同流速的瑞芬太尼，发现随着给药剂量的增加，呼吸抑制的发生率也随之增高。其原因可能是瑞芬太尼通过刺激脑桥和延髓内的μ受体，使得脑桥和延髓的呼吸中枢受到抑制，延长呼吸周期，降低呼吸频率，同时也降低了CO2的敏感性[5]，使得平静时的PaCO2升高和CO2反应曲线右移，通气量明显减小而引起呼吸抑制。这种呼吸抑制呈现剂量依赖型，即随着瑞芬太尼剂量增加，会出现RR和MV降低，SPO2降低，和呼吸末二氧化碳分压（PETCO2）升高。说明了呼吸抑制的早期是更容易发生CO2蓄积而非缺氧。当瑞芬太尼诱发的呼吸抑制会导致高碳酸血症，通常情况下高碳酸血症会刺激机体加强呼吸意识，但是瑞芬太尼的应用将会挫伤这种兴奋效果，让潜在的致命呼吸抑制发生。而临床观察表明，对于新生儿和小儿等中枢神经发育尚未成熟的患者，其呼吸中枢对阿片受体的敏感性更高，也更加容易引起呼吸抑制并发症[6]。
3抑制机体缺氧通气反应
当PaO2低于60mmHg会刺激颈动脉体和主动脉体的外周化学感受器，导致呼吸反射性加深、加快。瑞芬太尼曾被报道具有收缩猫科动物肺毛细血管的作用，提示有潜在的引起缺氧肺毛细血管收缩的可能。也有研究表明，阿片类药物能够激活μ受体，影响颈动脉体化学感受器的传入神经来阻断低氧通气反应（HVR）。由于手术中大多会给患者喉罩下高流量吸氧，即使发生了呼吸抑制，其SPO2也不一定会下降，所以这种抑制作用对于手术中的患者影响似乎并不大[7]。但对于术后镇痛的患者，瑞芬太尼诱发呼吸抑制甚至呼吸暂停的概率较高，故这种作用机制应当引起临床的重视。
4拮抗疼痛的应激反应
研究认为，手术引起的急性疼痛能够刺激呼吸同时拮抗阿片类药物的呼吸抑制作用， 这样将会提高了呼吸抑制的安全界限[8]。高效量的瑞芬太尼持续输注，能够抑制神经内分泌反应和下丘脑-垂体-肾上腺轴，这表明瑞芬太尼能够抑制手术疼痛应激引起的反应。瑞芬太尼能够让μ受体快速脱敏的作用减弱了吗啡的镇痛作用。或许瑞芬太尼对μ受体产生了一种分子水平的修饰，在带来这种对阿片类药物的交叉耐药性作用的同时可能对μ受体的信号转导通路产生抑制性影响，从而在用于全身麻醉时，让身体对疼痛的应激反应性能降低，也就无法刺激机体的呼吸，产生呼吸抑制作用。
5对呼吸肌的影响
阿片类药物还有引起骨骼肌僵直的副作用，而肋间肌，腹肌等呼吸肌都是骨骼肌。到这种对呼吸肌的抑制作用可能也是诱发呼吸抑制或者呼吸暂停的原因。阿片类药物会导致声门，胸部，腹部肌肉的肌张力增高，特别是腹肌。呼吸肌的节律运动是肺通气的原动力，虽然瑞芬太尼引起呼吸肌特别是腹肌的肌张力升高不一定是引发呼吸困难的原因，但是这种僵直作用使得机体无法增加吸气肌的数量和强度，导致机体二氧化碳潴留和缺氧加重最终使得机体呼吸抑制甚至呼吸暂停[9]。
6对呼吸节律的影响
脑干对于呼吸是必不可少的，延髓腹外侧也是阿片影响呼吸节律重要的区域。脑桥和延髓中的网状系统控制呼吸，在不同横切层面对呼吸节律产生不同的影响。阿片类药物会扰乱脑干的网状系统影响呼吸节律。而输注瑞芬太尼将会导致不规则的自主呼吸模式，与PETCO2变化的平均值呈系数相关性增加。低剂量阿片可引起潮气量的变化，更大剂量阿片导致潮气量减少，瑞芬太尼引起剂量依赖性增加PETCO2，剂量依赖性降低呼吸速率与平均呼气时间延长深切相关，而对吸气相时间的影响则只在最高剂量下发生[10，11]。
以上这些可能是瑞芬太尼引起呼吸抑制的原因是基于现有研究的一些假设，瑞芬太尼诱发剂量依赖型可逆性呼吸抑制的机制，从μ受体激动开始，答案是否也在于对μ受体的变化还需要更多的证据。瑞芬太尼对于延髓呼吸节律的影响也是值得进一步研究的内容
参考文献
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