对照组（80例），在其基础上予以微生态制剂辅助治疗者纳入观察组（80例）。比较治疗前及治疗2周后两组血清生化指标[降钙素原（PCT）、二胺氧化酶（DAO）、内毒素]、细胞免疫指标[CD3+、CD4+/CD8+、自然杀伤（NK）细胞]变化，分析治疗2周后两组临床症状/体征缓解情况及药物不良反应发生情况差异。 结果 治疗2周后，两组血清PCT、DAO、内毒素水平均较治疗前有显著下降，且观察组明显低于同一时间对照组（P < 0.05）;两组CD3+水平均较治疗前无明显变化，且组间比较差异无统计学意义（P > 0.05）;两组CD4+/CD8+、NK细胞水平则均较治疗前有显著提升，且观察组明显高于同一时间对照组（P < 0.05）。观察组各项临床症状/体征缓解时间均明显少于对照组（P < 0.05）。治疗2周内，观察组腹泻、恶心呕吐、腹胀发生率均明显低于对照组（P < 0.05）;而两组头晕头痛、瘙痒皮疹发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 微生态制剂应用于老年性肺炎可有效增强抗感染治疗效果，减少抗生素引起的胃肠道不良反应，对患者预后康复有利。
[关键词] 微生态制剂;双歧杆菌三联活菌胶囊;老年;肺炎
[中图分类号] R563.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2019）02（c）-0126-04
[Abstract] Objective To explore the clinical effects of microecologics Bifid Triple Viable Capsules in the adjuvant treatment of senile pneumonia. Methods The clinical data of 160 senile patients with pneumonia in Department of Respiratory Medicine of Zhuozhou City Hospital from September 2016 to October 2017 were retrospectively analyzed. Patients who were only given conventional anti-infective treatment were included in control group （80 cases）. On this basis， patients who were given microecologics adjuvant therapy were included in observation group （80 cases）. Serum biochemical parameters [procalcitonin （PCT）， diamine oxidase （DAO）， endotoxin] and cellular immune markers [CD3+， CD4+/CD8+， natural killer （NK） cell] were compared between the two groups before treatment and after 2 weeks of treatment. And the remission of clinical symptoms/signs and occurrence of adverse drug reactions were analyzed in the two groups after 2 weeks of treatment. Results After 2 weeks of treatment， the serum levels of PCT， DAO and endotoxin were significantly lower than those before treatment， and the levels in observation group were significantly lower than those in control group at the same time （P < 0.05）. The CD3+ levels in the two groups were not significantly different from those before treatment， and there was no statistically significant difference between the two groups （P > 0.05）. The levels of CD4+/CD8+ and NK cell in the two groups were significantly higher than those before treatment， and the levels in observation group were significantly higher than those in control group at the same time （P < 0.05）. The remission times of clinical symptoms/signs in observation group were significantly lower than those in control group （P < 0.05）. Within 2 weeks of treatment， the incidence rates of diarrhea， nausea and vomiting and abdominal distension in observation group were significantly lower than those in control group （P < 0.05）. There were no significant differences in the incidence rates of dizziness headache and itching rash between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Microecologics for senile pneumonia can effectively enhance the anti-infective treatment effects， and reduce the gastrointestinal adverse reactions caused by antibiotics， and it is beneficial to the prognosis and rehabilitation of patients.
[Key words] Microecologics; Bifid Triple Viable Capsules; Senile; Pneumonia
当代社会人口老龄化现象较为突出，且随年龄增长，人类生理机能有所减退，老年人群多呈现出基础疾病多、免疫功能低下等生理特点，肺部发生感染概率较高，且感染病原谱与耐药情况均与青壮年人群存在显著差异[1]，患病后通常难以治愈。有关调查报告[2-4]指出，老年肺炎患者多以革兰阴性菌感染为主，多由胃肠道、鼻窦、口腔牙周等部位定植的内源性菌群移位所致，极易引发内毒素血症、全身炎症反应综合征（SIRS）及多器官功能不全综合征（MODSE），已成为其住院、死亡的重要原因之一。尽管目前临床针对老年性肺炎已形成一套相对完善的诊疗标准[5-6]，但广谱抗生素应用可导致患者肠道微生态平衡与生物学屏障遭到破坏，进而产生诸多胃肠道毒性反应，不仅可影响肺炎治疗效果，还将对患者机体内环境稳态与营养状态造成极大的负面影响，采取肠道菌群调节措施必要性较大。微生态制剂是近年来广泛应用于肠道菌群失调所致消化系统疾病的生物制剂，能改善胃肠道微生态环境，并妥善修复肠道菌膜屏障，已在预防呼吸机相关性肺炎（VAP）中获得临床认可[7]，但较少有研究应用于肺炎辅助治疗。对此，本研究旨在探索服用微生态制剂对老年性肺炎的影响，现报道如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2016年9月～2017年10月河北省涿州市医院呼吸内科收治的160例老年肺炎患者临床资料，仅采取常规抗感染治疗者纳入对照组（80例），在其基础上予以微生态制剂辅助治疗者纳入观察组（80例）。观察组男48例，女32例;年齡65～84岁，平均（74.76±5.39）岁;急性生理与慢性健康-Ⅱ（APACHE-Ⅱ）评分（20.32±3.17）分;合并糖尿病21例，冠心病37例，慢性阻塞性肺疾病（COPD）16例。对照组男46例，女34例;年龄65～83岁，平均（75.38±5.17）岁;APACHE-Ⅱ评分（19.76±3.22）分;合并糖尿病22例，冠心病35例，COPD18例。
1.2 诊断、纳入及排除标准
1.2.1 诊断标准 ①新发咳嗽、咳痰或原发呼吸道疾病症状加重;②脓性痰液;③发热体征;④湿性啰音;⑤白细胞计数>10×109/L或<4×109/L;⑥X线胸片表现为片状、斑片状浸润影，间质性改变或胸腔积液;满足①～⑤任意项结合⑥可确诊[8]。
1.2.2 纳入标准 ①符合上述诊断标准者;②年龄≥65岁者;③首次接受治疗者。
1.2.3 排除标准 ①病原学检测结果为阴性者;②诊断为结核病、肺水肿、肺不张、肺栓塞及肺部肿瘤等非感染性肺疾病者;③合并有其他部位感染、免疫功能缺陷性疾病、致死性原发疾病、胃肠道器质性病变或肝肾功能异常者;④对抗生素或微生态制剂有过敏反应者;⑤近1个月使用过抗生素或免疫调节剂者。
1.3 治疗方法
所有患者确诊后实施常规输氧、补液、排痰、血糖控制及营养支持治疗，采集气道分泌物与血液样本送病原学培养，并予以经验性抗感染治疗，持续治疗72 h后进行再评估，并根据病原学检测结果进行用药方案调整，密切观察临床症状与体征改善情况，适时终止用药。观察组在上述基础上，确诊后额外服用双歧杆菌三联活菌胶囊（培菲康;生产企业：上海信谊药厂有限公司;规格：0.21 g;国药准字S10950032;生产批号：150504）0.42 g/次，每天3次，共持续2周。两组均于治疗前及治疗2周后对相关指标进行观察。
1.4 观察指标
1.4.1 血清生化指标 采集患者静脉血样，充分凝血并离心后取其上清，分别采用降钙素原（PCT）、二胺氧化酶（DAO）对应试剂盒，经由酶联免疫吸附法（ELISA）测定其在血清中的浓度;采用定量鲎试剂，经由动态比浊法测定内毒素浓度。
1.4.2 细胞免疫指标 采集患者静脉血样，保持抗凝后直接经由荧光标记、孵育、离心、洗涤等标准步骤处理，送流式细胞仪测定CD3+、CD4+/CD8+、自然杀伤（NK）细胞水平。
1.4.3 临床症状/体征缓解情况及药物不良反应发生情况 对患者发热、咳嗽/咳痰、病原学检测结果阳性、X线胸片异常、抗生素治疗、住院等持续时间及用药期间出现的药物不良反应予以记录。
1.5 统计学方法
采用SPSS 19.0统计学软件对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对样本t检验;计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组治疗前后血清PCT、DAO、内毒素水平比较
治疗前两组血清PCT、DAO、内毒素水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05），治疗2周后，两组血清PCT、DAO、内毒素水平均较治疗前有显著下降，且观察组明显低于同一时间对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表1。
2.2 两组治疗前后CD3+、CD4+/CD8+、NK细胞水平比较
两组治疗前CD3+、CD4+/CD8+、NK细胞水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05），治疗2周后，两组CD3+水平均较治疗前无明显变化，且组间比较差异无统计学意义（P > 0.05）;两组CD4+/CD8+、NK细胞水平则均较治疗前有显著提升，且观察组明显高于同一时间对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表2。
2.3 两组临床症状/体征缓解情况比较
观察组患者发热消退时间、咳嗽/咳痰消失时间、病原学检测结果转阴时间、X线胸片恢复正常时间、抗生素治疗时间及住院时间均明显短于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。
2.4 两组药物不良反应发生率比较
治疗2周内，观察组腹泻、恶心呕吐、腹胀发生率均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）;而两组头晕头痛、瘙痒皮疹发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。
3 讨论
PCT作为降钙素前体物质，多由甲状腺C细胞合成，虽不具备激素活性，但其响应早期细菌感染与全身炎症反应的灵敏性已获得临床广泛认同，该血清标志物诊断感染效果显著优于传统实验室检测的C-反应蛋白（CRP）[9-10]。据相关文献报道，革兰阴性菌细胞壁脂多糖及葡萄球菌荚膜成分等毒性物质可诱导甲状腺C细胞以外多部位组织异常表达释放PCT[11]。尽管如此，肺局部感染因受累范围有限，不足以引起内毒素血症及血清PCT含量剧增，但针对老年性肺炎患者而言，倘若存在肠道菌群分布变化与屏障功能改变，可加剧菌群移位与内毒素渗透入血，感染可累及全身，临床治疗难度增大。DAO属于典型的细胞内酶，多分布于小肠黏膜上层绒毛细胞，细胞结构受损后可释放至血液中，近年来已有较多研究对DAO表征胃肠道菌膜屏障的可靠性予以证实[12-14]。本研究结果显示，治疗后两组血清PCT、DAO、内毒素水平均有显著下降，且观察组下降幅度较大，提示微生态制剂能通过补充益生菌，恢复对肠道功能有利的微生态环境，重建肠道屏障并减少肠源性内毒素分泌与扩散，对抑制全身炎症进展与消除对肺炎治疗的影响有积极意义。
随年龄增加，人体免疫功能有所下降，多表现为T淋巴细胞减少、增殖效率降低、成熟趋化不足、亚群表型变化等细胞免疫机制减弱征象[15]，可增大感染风险，对机体免疫系统主要杀伤、清除病原菌作用造成阻碍，可作为老年性肺炎迁延难愈的主要原因[16]。本研究发现，给予微生态制剂治疗的观察组CD4+/CD8+、NK细胞水平提高幅度明显大于对照组，提示双歧杆菌三联活菌胶囊能借由肠道菌群稳态维持，抑制定植菌恶性竞争营养物质而产生过度黏附作用，可对黏膜淋巴细胞发挥免疫功能起到正性推进作用。王珂等[17]指出，肠道微生物群稳定是CD4+T细胞、Th1、Th2及Th17细胞扩增与分化的必要条件，可为本研究所得益生菌改善患者免疫功能提供直接证据支持。本研究还发现，各项临床症状/体征缓解时间均明显短于对照组，提示微生态制剂能控制肠道菌群稳态，促进血液内毒素排出，并增强患者免疫功能，进而促进肺炎患者在常规抗感染治疗措施下更快获得临床转归。
肠道菌群失调是抗生素治疗的常见副作用，尤其多见于广谱抗生素，可导致肠道致病菌异常增殖，内毒素分泌增加，并造成胃肠道黏膜损害、炎性反应及内环境水钠代谢紊乱[18-19]。相关研究[20]表明，肠道定植菌分布正常是营养物质正常吸收的前提条件，一旦吸收受阻，初级胆汁酸无法转化为次级胆汁酸，潴留在肠腔内可引发渗透性或分泌性腹泻，并引发不同程度营养不良症状，不利于抗感染治疗顺利进行。本研究中，观察组患者因采用微生态制剂而在抗感染治疗过程中腹泻、恶心呕吐、腹胀等胃肠道不良反应发生率显著降低，而抗生素的神经毒性与皮肤毒性并未受到抑制，提示双歧杆菌三联活菌胶囊中所含的长型双歧杆菌、嗜酸乳杆菌，粪肠球菌能补充肠道正常生理菌群，抑制条件性致病菌过度繁殖，并促进老年性肺炎患者肠道上皮细胞增殖，减少抗生素导致的胃肠道毒性作用。
综上所述，微生态制剂双歧杆菌三联活菌胶囊辅助治疗老年性肺炎可调节肠道菌群，改善菌膜屏障功能，缓解内毒素血症并提高其细胞免疫功能，有效增进肺炎转归效率，对抗感染治疗引发的胃肠道不良反应有一定抑制作用，有利于患者预后康复。
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（收稿日期：2018-08-28 本文编辑：封 华）