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[摘要] 目的 探讨单独CAG方案及其联合地西他滨（Decitabine，DAC）治疗急性髓系白血病（Acute myelocytic leukemia，AML）的效果及安全性差异，为临床优化治疗方案提供参考。 方法 选择本院2013年6月～2016年12月收治的50例AML患者为研究对象，采用单盲随机分组法分为两组：对照组和研究组各25例。对照组采用CAG化疗方案[阿克林霉素（ACR）+阿糖胞苷（Ara-C）+粒细胞集落刺激因子（G-CSF）]治疗，研究组采用CAG方案联合DAC治疗，均化疗2个疗程。观察两组临床缓解效果、毒副反應、生活质量以及随访1年、2年生存率情况。 结果 两组AML患者均成功完成治疗，研究组、对照组CR+PR分别占88.00%、60.00%，组间总缓解率比较差异有统计学意义（P<0.05）。两组AML患者各项毒副反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。研究组EORTC QLQ-C30量表中PF、EF、QL评分均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组均成功随访2年，无失访病例。研究组AML患者2年生存率76.00%高于对照组48.00%，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 CAG方案联合DAC治疗AML可增益临床效果和提高生存率，且不增加毒副反应，临床应用价值显著。
[关键词] 急性髓系白血病;CAG方案;地西他滨;缓解效果;毒副反应;生存率
[中图分类号] R733.71 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2019）18-0080-04
[Abstract] Objective To explore the efficacy and safety of CAG alone and its combination with decitabine（DAC） in the treatment of acute myelocytic leukemia（AML）， and to provide a reference for clinical optimization of treatment options. Methods A total of 50 AML patients admitted to our hospital from June 2013 to December 2016 were eolled in the study. They were divided into two groups by single-blind randomization： 25 cases in the control group and 25 in the study group. The control group was treated with CAG chemotherapy[Acrulin（ACR）+cytarabine（Ara-C）+granulocyte colony-stimulating factor （G-CSF）]. The study group was treated with CAG and DAC. Both groups were given 2 courses of chemotherapy. The clinical remission， toxicity， quality of life， and 1-year and 2-years survival rates of the two groups were observed. Results The AML patients in both groups were successfully treated. The CR+PR of the study group and the control group accounted for 88.00% and 60.00%， respectively. The difference of the total response rate between the two groups was statistically significant（P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of toxic and side effects between the two groups of AML patients（P>0.05）. The scores of PF， EF and QL in the EORTC QLQ-C30 scale of the study group were higher than those in the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Both groups were successfully followed up for 2 years without any loss of follow-up. The 2-year survival rate of the AML patients in the study group was 76.00%， higher than that in the control group（48.00%）， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion The CAG regimen combined with DAC in the treatment of AML can improve the clinical effect and improve the survival rate， without increasing the toxicity and side effects， and the clinical application value is significant.
[Key words] Acute myeloid leukemia; CAG regimen; Decitabine; Alleviation effect; Side effects; Survival rate
急性髓系白血病（acute myelocytic leukemia，AML）是一种造血干祖细胞恶性克隆性疾病，病理特征是骨髓中髓系定向造血干细胞变异使骨髓髓系细胞分化受阻，原始或幼稚髓系细胞克隆性增生，正常造血受抑，外周血中白细胞出现质和量的异常、红细胞和血小板减少，并在体内各组织、器官（如肝、脾、淋巴结）广泛浸润，引起感染、出血、贫血和浸润的白血病类型[1]。AML好发于老年人群体，约占老年白血病的80%，由于病情恶性程度较高，加上患者年龄较大，生理脏器功能衰退，且多合并慢性疾病，预后不良的染色体核型比较多见和相关耐药基因（MDR）过度表达，导致患者预后往往较差，病死率较高[2]。目前医学上尚无治疗AML的理想疗法，常规化疗方法以CAG方案为主，近期治疗反应率较好，但远期生存率不尽理想，而且AML患者以老年人为主，对CAG化疗方案所致的毒副作用耐受性较低，治疗依从性较差，整体来说临床疗效欠佳。地西他滨（Decitabine，DAC）又称为5杂氮-2-脱氧胞苷，英文名5-Aza-2"-deoxycytidine，低浓度条件下具有去甲氧基化作用，可激活抑癌基因和抑制DNA高甲基化，其药理作用机制和CAG方案具有协同作用[3，4]。为深入探讨CAG联合DAC方案的临床应用价值，本研究选取本院收治的50例AML患者作为研究对象，分组比较单独CAG方案及其联合DAC的临床效果和安全性，为指导临床治疗、最大化让患者获益提供参考方案。
1 资料与方法
1.1 一般资料
将本院2013年6月～2016年12月期间收治的50例AML患者采用单盲随机分组法分成对照组和研究组，两组各25例。AML患者纳入标准：①入院接受症状体征、免疫学、骨髓细胞形态学、染色体和血象等检查，参考张之南·沈悌主编的《血液病诊断及疗效标准》（第3版）[5]相关描述明确诊断AML;②年龄60～80岁，且均为初诊AML;③患者精神意识清醒，具备基础的沟通交流能力，患者（和家属）对本研究知情，并签署知情同意书。排除标准：①患有严重的心肝肾等器质性病变;②合并其他恶性肿瘤、内分泌系统疾病或严重过敏体质。本研究方案设计、流程及目的经医院伦理委员会审核，符合《赫尔辛基宣言》的医学研究伦理原则，准予开展研究。两组AML患者基线资料比较差异均不显著（P>0.05），见表1。
1.2 方法
对照组AML患者采用CAG方案治疗，具体方法為：化疗第1～4天静脉注射阿克林霉素（ACR）20 mg/m2，化疗第1～14天皮下注射阿糖胞苷（Ara-C）15 mg/m2，化疗第1～14天皮下注射粒细胞集落刺激因子（G-CSF）200 μg/d。化疗第10～14天时复查骨髓，若骨髓象提示出现重度骨髓抑制时停止化疗。研究组采用CAG联合地西他滨（DAC）方案治疗，CAG方案同对照组，于化疗第1～5天静脉注射DAC注射液15 mg/m2。两组均化疗2个疗程，化疗期间均由同一护理团队给予临床护理，同时给予对症支持治疗，包括格拉司琼止吐，左卡尼汀保心和还原型谷胱甘肽保肝等药物治疗，若监测提示血红蛋白<60 g/L或存在贫血症状，给予输注去白红悬液处理。血小板<20×109/L时输注血小板或皮下注射促血小板生成素等处理，积极防治出血。出现发热症状时及时明确感染部位和病原菌分析，选择敏感抗生素治疗，并根据血培养、痰培养和GM实验等调整抗生素药物的使用。
1.3 疗效评价标准
两组AML患者治疗后均仔细观察症状体征、实验室检查和骨髓象检查等，由2名资深血液科医师严格按照《血液病诊断及疗效标准》（第3版）[5]评估临床疗效，记录两组AML患者完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、未缓解（NR）情况，CR：患者白血病症状体征消失，生活基本恢复正常，中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.5×109/L，血小板（PLT）≥100×109/L，骨髓中原始细胞≤5%;PR：白血病症状体征有1项未达到CR，骨髓中原始细胞5%～20%;NR：未达到CR、PR标准。临床缓解率=（CR+PR）/总例数×100%。
1.4 毒副反应
结合血常规、肝肾功能检查，统计两组AML患者治疗相关毒副反应发生情况。
1.5 生活质量
化疗后采用常用的欧洲癌症研究生活质量核心问卷（EORTC QLQ-C30）[6]评估两组患者生活质量情况，EORTC QLQ-C30量表包括躯体功能（PF）、角色功能（RF）、情感功能（EF）、认识功能（CF）、社会功能（SF）、整体健康功能（QL）6个方面30个条目，每项评分采用百分制，得分越高，表示生活质量愈好，反之愈差。
1.6 随访观察
根据AML患者的入组时间制定随访计划，随访时间至少2年或随访截至患者死亡、失访或主动退出研究，随访方式包括定期复查、电话、邮件和上门拜访等形式，记录两组AML患者1年、2年成功随访例数和生存率情况，患者非AML相关死亡也计算在死亡率内。
1.7 统计学方法
由专业统计人员采用EpiData3.0软件进行数据双份录入，并对数据进行SPSS20.0分析。计数资料以（n，%）表示，组间比较行χ2检验;计量资料以（x±s）表示，满足正态分布和方差齐性后，组间数据比较行独立t检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组AML患者疗效比较
两组AML患者均成功完成2个疗程化疗，无早期死亡病例。研究组CR 10例，PR 12例，总缓解率88.00%（22/25），明显高于对照组60.00%（15/25），差异有统计学意义（P<0.05），见表2。
2.2 两组AML患者毒副反应比较
治疗期间两组毒副反应包括血小板减少、肺部感染、恶心呕吐、发热、肝功能损害、腹泻、心力衰竭和脱发等，但组间上述毒副反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表3。两组治疗后血常规、肝肾功能指标检查提示，中性粒细胞计数、血小板计数（blood platelet count，BPC）、血红蛋白水平（hemoglobin，Hb）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransfease，ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）及血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血清肌酐（serum creatinine，SCr）水平比较差异均不显著（P>0.05）。
2.3 两组AML患者EORTC QLQ-C30量表评分比较
研究组EORTC QLQ-C30评分中PF、EF、QL评分均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。
2.4 两组AML患者随访指标比较
所有AML患者均成功随访2年，无失访病例。组间比较，研究组1年生存率略高于对照组，但差异无统计学意义（P>0.05），研究组2年生存率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。
3 讨论
医学上普遍认为与姑息性治疗相比，老年AML患者接受诱导化疗能最大化获益，中位生存期明显延长。虽然造血干细胞移植也是治疗AML的重要途径，但其适应证、禁忌证比较严格，费用昂贵，且老年AML患者的身体状态较差，脏器功能衰退且多合并慢性疾病，不具备造血干细胞移植治疗的机体条件，因此临床运用存在明显局限性，而且和诱导化疗相比，目前尚无权威证据表明造血干细胞移植能改善AML患者的预后生存情况[6，7]。因此目前临床主要采用CAG化疗方案治疗AML，美国国家综合癌症网络（NCCN）也明确推荐CAG方案作为AML的首选治疗方案[8]。
CAG方案采用ACR+Ara-C+G-CSF化疗，其中ACR属于蒽环类抗肿瘤药，亲脂性较高，给药后嵌入病变细胞DNA上并抑制核酸合成，起到阻断细胞周期的作用。Ara-C作为一种细胞周期特异性药物，作用主要是对S增殖期细胞产生作用，通过抑制细胞DNA合成，有效促进干扰细胞增殖和肿瘤细胞凋亡[9]。G-CSF给药后，与AML患者幼稚细胞表达的G-CSF受体相结合，促进粒细胞集落刺激形成，能加强化疗药物对AML肿瘤细胞的杀伤效果[10]。同时G-CSF能促进粒细胞成熟并释放至外周血中，大大缩短骨髓抑制的时间，减轻AML患者的毒副反应和提高化療耐受性[11]。但临床实践表明，单一CAG方案化疗的效果仍欠缺满意，病死率较高，如何增益临床缓解疗效、提高生存率是目前治疗AML亟需解决的重点。
医学研究发现，AML的发生进展和肿瘤细胞DNA甲基化密切相关，而DNA甲基化又是一种可逆转的基因修饰过程，给予去甲基化处理恢复抑癌基因表达，可起到防治肿瘤的效果[12]。DAC作为一种天然脱氧胞苷酸的腺苷类似物，给药后能抑制AML患者体内的DNA甲基转移酶，逆转DNA甲基化进程，起到恢复抑癌基因表达、抑制肿瘤细胞生长的作用，在骨髓增生异常综合征（MDS）治疗中优势尤为明显[13，14]。此外AML化疗药物杀死肿瘤细胞同时不可避免对免疫细胞造成损伤，导致AML患者免疫功能下降，对CAG化疗的耐受性、依从性下降，增加毒副反应发生风险[15，16]。但有报道[17]DAC还具有调节T细胞的作用，促进CD4+、CD25+形成，产生抑制免疫应答的作用。然而尽管目前DAC用于AML治疗已有较多报道涉及，但其具体用法、用量尚无统一标准，安全性有待深入评估，其作用价值尤其是提高CR、PR和生存率的效果也尚需临床大量研究论证。
本研究结果显示，两组AML患者均成功完成化疗，研究组CR+PR共22例，总缓解率达88.00%，明显高于对照组60.00%（15/25），与文献报道[18-19]结论相吻合，进一步证实CAG联合DAC化疗的显著优势。两组AML患者治疗期间均出现不同程度的毒副反应，结果显示两组各项毒副反应发生率差异并不显著，提示联合DAC化疗并不增加毒副反应，安全性较好。EORTC QLQ-C30量表评分显示，研究组PF、EF、QL评分均高于对照组，说明CAG联合DAC化疗有助于改善AML化疗患者的短期生活质量。DAC治疗过程中需密切观察，做好骨髓抑制相关预防性处理和积极抗感染治疗，提高患者治疗的耐受性。随访结果显示研究组2年生存率明显高于对照组，与陆小云等[20]研究结论存在相似之处，说明CAG联合DAC化疗有助于提高AML患者近期生存率，但远期生存率有待后续进一步探究。
综上所述，和单独CAG化疗方案比较，CAG联合DAC化疗治疗AML可取得更满意的临床缓解效果，提高患者近期生存率，且不增加毒副反应，是一种安全有效的治疗方法。
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（收稿日期：2019-04-17）