中图分类号：R587.1 R255.4 文献标识码：A 文章编号：1672－1349(2007)09－0850－03
糖尿病是由遗传因素和环境因素造成的一种严重的慢性疾病，脑卒中是糖尿病的重要并发症之一。流行病学研究表明糖尿病是缺血性脑卒中的独立危险因素。糖尿病性脑血管病主要包括微血管和大血管病变，糖尿病性脑血管病以小血管梗死的比例较高。
1 对血管内皮细胞功能的新认识
1865年His首先提出内皮(endothelium，ET)这一概念以来，长时间内人们对于血管内皮细胞功能的认识仅限于它衬在血管内壁，为血流提供光滑的表面，以维持血液的正常流动状态。随着电子显微镜、细胞培养、分子生物学等先进技术的应用，对内皮细胞功能的认识逐渐深入。尤其是1980年Finchgott等发现血管内皮舒张因子(endothehmn－denved relaxmgfactor，EDRF)后，对血管内皮细胞功能的研究已成为脑血管领域的研究热点。现已证明血管内皮细胞还是一个十分活跃的代谢及内分泌器官。血管内皮细胞除合成、释放多种活性物质外，还能摄取并转化或灭活血液循环中的或局部产生的活性物质。对调节血液循环、维持内环境稳定和生命活动的正常进行，具有十分重要的意义。在许多病理情况下，例如动脉粥样硬化、高血压、缺血性脑血管病等均可能涉及内皮细胞结构和功能的改变，并在其相应的病理过程的发生、发展中起着重要作用。
2 血管内皮细胞的结构与功能
血管内皮细胞为扁平鳞状细胞，随血流呈单层纵向排列。内皮细胞间为紧密连接，连接带不连续，有约4 mm宽的通道。成年人约有1012个血管内皮细胞，覆盖400 m2～500 m2的血管内腔表面，重约1.5 kg，相当于肝重。内皮细胞产生、分泌的纤维连接蛋白(fibronecin，FN)将内皮细胞与其下的胶原(collagen)组织粘在一起。FN对于保持血管内皮细胞正常的辅平和展开、维持血管壁的正常形态与功能有重要作用。
内皮细胞的功能可因缺血、脂类物质沉着、血流动力学的机械损伤而受损，从而导致内皮功能障碍。主要表现为内皮依赖性舒张功能障碍。其机制还不十分清楚，可能与一氧化氮(NO)活性降低有关。近年来，氧化损伤对内皮功能的破坏是研究的重点。氧化低密度脂蛋白(ox－LDL)、前炎症细胞因子及感染能促发血管氧化和炎症。血浆低密度脂蛋白(LDL)及修饰LDL增高，可使血管内皮形成轻度损伤，使脂质易进入内皮。
血管内皮功能障碍可表达细胞表面黏附分子，如血管细胞黏附分子－1(VCAM-1)、细胞间黏附分子(ICAM-1)和内皮白细胞黏附分子，能促使血循环中的白细胞吸附到内皮。血液中单核细胞内皮黏附。进入内皮下间隙，并成为含有大量脂质的巨噬细胞，即泡沫细胞，是动脉粥样硬化(AS)形成的重要因素。
3 血管内皮细胞损伤与糖尿病性脑血管病
糖尿病性脑血管病的发病机制是多因素、多系统相互作用的结果，其中高血糖起关键作用。长期高血糖可影响微循环的功能。高血糖还列脑梗塞的预后有较大的影响，可加重脑水肿，内皮功能失调和其危险因素，如血脂异常、糖尿病、高血压、吸烟在动脉粥样硬化发病和脑血管意外中的作用都得到证实。内皮收缩因子分泌增加，舒张因子如NO等分泌减少为动脉粥样硬化致内皮功能失调的原因。
血管内皮是重要的内分泌器官和效应器官。近年研究发现血管内皮细胞也是胰岛素的靶器官之一，胰岛素与内皮细胞表面胰岛素受体结合后，促使其释放NO增加而实现其血管舒张的生理功能。血管内皮功能异常在糖尿病前期就已存在，随着血糖升高，血管内皮功能受损逐渐加重，高血糖、胰岛素抵抗、氧化应激及慢性炎症等多种因素相互影响、累加，使动脉硬化的病理改变不断恶化，最终导致大血管事件的发生。
3．1 血管活性因子、生长因子和细胞因子，血管内皮细胞是机体最富活性的细胞之一，通过合成和分泌多种多肽和蛋白质产物，参与调控凝血和纤溶、调节血管运动张力、控制血管平滑肌细胞增殖以及炎症反应过程等，维持不同组织和器官的正常功能，在刺激因素作用下参与多种病生理过程。随着研究的深入，人们对血管内皮细胞在完成上述功能活动过程中所出现的结构改变、细胞因子的分泌或反应、细胞内部信息传导系统的改变等有了深入的了解。
3．1．1 血管紧张素Ⅱ，糖尿病状态下脑动脉内局部肾素－血管紧张素－醛固醇系统(RAAS)呈异常活跃，血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)选择性收缩出小动脉导致脑动脉内跨膜压增高，AngⅡ还作为促生长因子在糖尿病时与血糖协同作用，促进脑血管病发展。
3．1．2内皮素，糖尿病时，内皮细胞受多种因素影响发生损害，并发缺血性脑卒中时，脑局部的内皮素－1的分泌亦增多，更加促使血管平滑肌收缩，引起缺血损伤，强烈刺激细胞，促进细胞的生长与增殖，使细胞合成胶原及糖蛋白增加，增加脑动脉上皮细胞合成蛋白多糖，最后致内皮增厚，系膜区扩张。刺激系膜细胞合成和释放肿瘤坏死因子(TNF－α)、血小板衍化生长因子(PDGF)等以及脑动脉产生超氧离子和过氧化氢等，对脑动脉产生损害，使脑卒中的面积扩大。内皮素－1还可直接作用于神经细胞，致使神经细胞内钙超载，进一步损伤神经细胞。胰岛素抵抗和高胰岛素血疗通过刺激全身血管内皮细胞分泌大量内皮素，使血管收缩而导致脑梗死的发生。同型半胱氨酸(Hcy)氧化产生的H2O2和自由基可损伤血管内皮，抑制内皮衍生松弛因子NO的生成，增加血小板的黏附率与聚集率，并促进血小板释放生长因子，使血管中层平滑肌细胞增生；还可增加一些凝血因子的活性，抑制抗凝物质的产生，从而促进动脉粥样硬化发生发展和血栓的形成。
3．1．3 激肽及前列环素系统，糖尿病早期体内缓激肽水平升高，作用于脑动脉毛细血管内皮细胞，使后者释放内皮依赖性舒张因子(EDRF)，再作用于血管平滑肌，使其扩张，激肽系统还可通过活化磷脂酶A2通路激活前列环素系统特别是扩血管的前列环素(PGI2)，发挥血管舒张作用。
3．1．4 一氧化氮，糖尿病时，高血糖与高胰岛素血症影响到NO的合成与灭活，使NO在体内含量减少。整个糖尿病病程中NO呈先高后低的动态变化，导致糖尿病后期血浆、心肌NO含量明显降低的可能原因有．血管内皮细胞NO合成障碍；血管内皮二甲基精氧酸 二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶(AD－MA－DDAH)系统紊乱；血浆、心肌中RAAS过度激活，血管紧张素转换酶(ACE)活性明显增高，AngⅡ含量明显增加，促进心肌、血管平滑肌肥厚、增生、纤维化。同时ACE又是缓激肽酶，
可促进缓激肽的灭活，从而使NO生成减少；NO生物利用度降低，糖尿病后期，随着糖、脂、蛋白质等代谢紊乱的加剧，机体脂质过氧化作用异常增强，且同时导致过氧化物歧化酶(SOD)、还原谷胱甘肽过氧化物酶(GSH－Px)、胆碱乙酰转移酶(CAT)等活力明显降，NO灭活加快。
3．1．5 血小板衍化生长因子，PDGF有A、B两种异构体，目前研究较多的是PDGF－B，在脑部中作用主要包括诱导细胞增生，促进ECM积聚，促使单核巨噬细胞在脑血管浸润。PDGF－B还参与糖尿病状态下脑组织糖代谢过程，进一步促进自身表达。
3．1．6 肿瘤坏死因子αTNF－α可刺激内皮细胞组织因子的合成释放，抑制组织纤溶酶原激活物的释放及诱导纤溶酶原激活物抑制剂－1的分泌而抑制纤溶反应，下调血栓调解索的表达，从而抑制具有抗凝作用的蛋白C激活，并刺激内皮细胞释放白细胞介素－1(IL－1)，而具有促进血栓形成作用，TNF－α与IL－1协同作用使内皮细胞表面成为促凝状态，促进血栓形成。TNF－α尚与糖尿病状态下胰岛素抵抗有关，介导糖尿病性脑血管病过程中血管内皮细胞凋亡。
3．1．7 单核细胞化学趋化蛋白－1(MCP－1)在对炎症刺激的反应过程中，内皮细胞表达受炎症介质和过氧化脂质调节的蛋白酶，蛋白酶的激活可能切断内皮细胞与其血管内膜基质间的联系，促使内皮细胞从血管内膜剥离，引起血管内膜损伤。炎症可诱导LDL－C的氧化修饰，而修饰的LDL－C可进一步导致动脉内膜的炎症过程，可见炎症可加速脂蛋白促AS形成作用。
3．1．8 反应氧中间产物(ROS)，在糖尿病状态下，一方面体内ROS产生过多，另一方面机体抗氧化能力如SOD、GSH－Px、过氧化氢酶等活性下降，ROS在体内过多积聚，对多种正常蛋白质、脂质、核酸等造成损害．参与糖尿病各种并发症的发生，包括对脑部的影响。ROS尚可灭活NO，产生组织损伤。
4 高血压
血管舒缩功能异常，血小板活性血管舒缩功能异常增高，导致心肌、肾脏等重要组织内微血管的广泛病变，参与加重后期糖尿病并发症的发生发展。其机制可能通过增加脑血管血流量并拮抗AngⅡ的作用；抑制血小板积聚，抑制系膜细胞增生、抑制内皮细胞对白蛋白通透性，抑制中性粒细胞(NADPH)氧化活性；降低内皮细胞氧化力，抵制Ca2+催化的LDL氧化。
5 遗传因素
遗传因素具有相当高的家族聚集性，与家族性高血压心血管疾病密切相关，累及存在种族差异性，遗传因素在决定脑血管内皮细胞的易患性方面起着重要作用。特别是基因的多态性。
6 炎症性疾病
病毒、细菌和原虫可以通过和内皮细胞的接触而进入脑内，中枢神经系统分泌的B2趋化因子可以诱导CD4淋巴细胞通过活化的脑血管内皮细胞，形成血管周围浸润。活化的CD40L阳性T淋巴细胞和脑血管内皮细胞表面的CD40受体结合，可以增加炎细胞通过血脑屏障的黏附和迁移能力，也可以直接导致血管内皮细胞坏死。脑血管内皮细胞源性MCP21在甲性粒细胞通过血脑屏障中发挥关键作用。
7 中毒、代谢和变性疾病
多外源或内源性因素均可以导致血管内皮细胞的损害，包括高同型半胱氨酸、高血糖、高血脂、酒精中毒、吸烟和氧化应激等。急性酒精中毒由于损伤血管内皮细胞，导致急性血脑屏障的功能障碍，进一步出现脑水肿。高胆固醇血症以及同型半胱氨酸尿症出现慢性内皮细胞的损害而导致动脉硬化。在Alzheimer病、遗传性内皮细胞病、溶酶体病等都可以看到血管内皮细胞的结构和功能改变。慢性缺氧和炎性改变可以导致Alzheimer病微血管内皮细胞活化，分泌类淀粉蛋白前体蛋白、炎性蛋白和神经毒性多肽，血管周围类淀粉蛋白沉积导致血管内皮细胞对内皮细胞依赖的舒张因子-乙酰胆碱的反应下降，出现血管舒缩反应障碍而引起脑低灌注。血管内皮细胞一氧化氮合酶Ⅲ的表达减少导致血管内皮细胞一氧化氮产生减少，导致毛细血管通透性降低，代谢废物和毒素在细胞外间隙堆积，出现选择性的皮层神经细胞坏死和出现神经元纤维缠结。
8 血管内皮功能的保护及防治
8．1 低脂低胆固醇饮食，高胆固醇、高LDL可促进和参与血管内膜的斑块形成，使血管的舒缩运动发生障碍。通过低胆固醇饮食可以逆转这种影响。
8．2 运动与戒烟，避免和减轻肥胖，积极的体育活动可减少脑血管病的危险因素和减轻由于糖摄入诱发的胰岛素抵抗。吸烟是脑血管病发生和发展的主要危险因子，吸烟可损害血管内皮功能，戒烟对血管内皮功能改善是相当重要。
8．3 药物治疗
8．3．1 他汀类药物；他汀类能降低血脂，稳定斑块，改善内皮功能，抗血小板聚集，抑制炎症反应，有刺激内皮释放NO的能力。他汀类药物对内皮功能修复和改善血管反应性以及刺激EDRF的分泌等对脑血管疾病的发生和发展都有良好的效应。
8．3．2 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)，ACEI可通过抑制ACE拮抗因RAS激活对内皮的损伤，有着改善与保护内皮功能的作用，抑制动脉粥样硬化的发展。
8．3．3 生长因子，在动物模型如侧支循环、动脉损伤后再生内皮细胞、实验性动脉粥样硬化所致的内皮功能不全中，给予内皮细胞生长因子，内皮依赖性反应明显改善。成纤维细胞生长因子和血管内皮因子(VEGF)也有这种改善作用。针对高糖激活胞浆二磷酸腺苷(ADP)核糖聚合酶参与内皮功能紊乱的机制，给予ADP核糖聚合酶抑制剂可以拮抗糖尿病引起的内皮功能紊乱。另外，控制高血糖、纠正代谢异常则是治疗的关键。抗氧化，抗凝，抗炎症治疗，改善胰岛素抵抗，补充胰岛素不足。
9 结 论
血管内皮功能异常可能与某些糖尿病脑血管病的发生发展密切相关。随着对内皮功能与糖尿病脑血管病机制的深入研究，对降低糖尿病脑血管病的发病率和病死率具有重要意义。
本文编辑 王雅洁