【摘要】 开颅手术患者在术中及术后发生出血的现象并非罕见，其发生与血液凝血、抗凝及纤溶状态密切相关。本文就开颅手术对纤溶系统的影响作一综述。
【关键词】 开颅手术； 纤溶系统
中图分类号 R651.1 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2013）24-0150-03
早在1978年，就有学者提出颅脑损伤能激活凝血系统[1]，出现血小板及纤维蛋白原下降。而开颅手术则是一种对凝血系统进行多因素刺激和影响的干预手段，可进一步加重凝血及纤溶功能异常，部分患者可发生弥漫性血管内凝血（DIC），具有较高的死亡率及致残率，成为影响预后的重要因素之一。在正常机体，或在伤口以外部位，仍可形成少量纤维蛋白，不过这些纤维蛋白会很快地被机体中的纤溶系统所降解，从而保证血流畅通和血块形成局部化[2]，如这两个系统失去平衡，则易发生血栓形成或止血缺陷，甚至造成死亡。
1 纤溶系统的组成
血液凝固过程中形成的纤维蛋白，被分解液化的过程，叫纤维蛋白溶解（简称纤溶）。参与纤溶过程的一系列化学物质组成的系统称为纤溶系统，对体内血液经常保持液体状态与管道畅通起着重要的作用。在血管受损发生血凝块或血栓后，由于纤维蛋白能吸附纤溶酶原和激活物而不吸附抑制物，因而纤溶酶大量形成和发挥作用，使血凝块或血栓发生溶解液化。机体纤溶活性强弱取决于纤溶激活因子与抑制因子的综合效应[3]。
1.1 纤溶酶原（plasminogen，PLG）
PLG是一个单链的β-球蛋白，分子量约为80 000～90 000，它在肝、骨髓、嗜酸粒细胞和肾中合成，然后进入血液中，在血流中的半衰期为2～2.5 d。成年人含量为10～20 mg/100 ml血浆。PLG是内、外纤溶途径共同作用的中心因子，有两种形式，即谷氨酸纤溶酶原和赖氨酸纤溶酶原，赖氨酸纤溶酶原对纤维蛋白有高度的亲和力，而且很容易活化成赖氨酸纤溶酶。当血液凝固时，PLG大量吸附在纤维蛋白网上，在t-PA或u-PA的作用下，被激活为纤溶酶，促使纤维蛋白溶解。
1.2 纤溶酶（plasmin，PL）
PL是一种丝氨酸蛋白酶，正常血液中不存在，由纤溶酶原在激活物的作用下转变而成。PL能降解纤维蛋白和纤维蛋白原、水解多种凝血因子（Ⅴ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅶ、Ⅺ、Ⅱ等），从几个环节上影响凝血过程，故当纤溶酶生成过多并超过循环血液中抗纤溶酶的作用量时，临床上可诱发广泛的渗血。
1.3 纤溶酶原激活物
1.3.1 组织型纤溶酶原激活物（tissue type plasminogen activator，t-PA） t-PA是一种丝氨酸蛋白酶，很多组织细胞中都含有t-PA，但以血管内皮细胞中含量最为丰富。t-PA特异性地与纤维蛋白结合，同时纤溶酶原也通过其氨基酸残基与纤维蛋白结合，形成纤维蛋白、t-PA和纤溶酶原的三元复合物，从而激活纤溶酶原。血浆中t-PA活性不仅依赖内皮细胞的合成、贮存以及释放，而且还依赖被其抑制物中和的情况。
1.3.2 尿激酶型纤溶酶原激活物（urokinase type plasminogen activator，u-PA） u-PA由肾小管上皮细胞和血管内皮细胞产生，可以直接激活纤溶酶原而不需要纤维蛋白作为辅因子。u-PA激活纤溶酶原形成的纤溶酶并不集中于血栓部位，在循环中很易受到抑制剂的灭活，所以u-PA的溶血栓作用比t-PA弱得多。
1.4 纤溶抑制物
1.4.1 纤溶酶原激活物抑制剂（plasminogen activator inhibitor，PAI） PAI至少有4种类型，即PAI-1、PAI-2、PAI-3和蛋白酶连接素，血浆中PAI的浓度主要与PAI-1有关。PAI-1是一种蛋白酶抑制剂，存在于血小板、血管内皮细胞以及血管平滑肌细胞中[4]，能特异性与t-PA以1∶1的比例结合，从而使其失活，作用迅速。随着对多种病理状态中PAI活性变化的调查，发现PAI在创伤过程中可能具有重要作用。
1.4.2 抗纤溶酶 有3种抑制纤溶酶作用的自然抑制剂：α2-巨球蛋白、α1-抗胰蛋白酶和α2-抗纤溶酶，其中抑制作用最强的是α2-抗纤溶酶。α2-抗纤溶酶由肝脏合成，与PL以1：1比例结合形成复合物，抑制PL活性，并且FⅩⅢ可使α2-抗纤溶酶以共价键与纤维蛋白结合，减弱了纤维蛋白对PL作用的敏感性。
2 开颅手术对机体纤溶系统的影响
凝血功能异常是颅脑损伤后常见的并发症，文献[5]报道其发生率达40%～76%，部分患者甚至可出现DIC，而开颅手术则是一种预期的脑外伤，可进一步加重凝血及纤溶功能异常，术中及术后常遇到渗血不止的患者。有学者认为可能与术中大量凝血活性物质释放入血、大手术的严重应激、大量输血以及颅内肿瘤组织的内在生物学性状等因素有关[6]。
2.1 组织、细胞损伤
大脑的组织学特点使其在损伤时较其他组织更易引起凝血及纤溶功能障碍，脑组织内含有丰富的组织因子[7]，同时脑组织也是人体血液循环最丰富的组织，手术时损伤脑组织及血管内皮细胞，血脑屏障破坏，大量释放组织因子入血，从而激发外源性凝血系统[8]，并使损伤区域局部循环的凝血功能异常较体循环更为显著[9]。Wu等[10]研究表明，组织因子在颅脑损伤后大量表达，血浆浓度上升，至2 d达高峰，之后下降。在外源性凝血途径启动后，由于凝血的内、外源途径有交叉作用，所以内源性凝血途径同时激活，使凝血酶原转变成凝血酶而发挥凝血作用，凝血酶与Ⅻa等又可以激活纤溶系统，使纤溶酶原变成纤溶酶，降解纤维蛋白，产生FDP而对抗凝血系统。研究发现，脑损伤后血小板处于较低水平，原因主要是高水平的凝血酶可使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，后者可与血小板表面GPⅡb/Ⅲa结合而介导血小板聚集，使得血小板消耗性减低[11]。同时，血小板的质量发生改变，形成血栓阻塞血管，并继发纤溶亢进[12]。另一方面，大多数学者认为，大脑动脉、脉络丛及脑膜的血管含有大量的纤溶酶活化素，它可以激活纤溶系统，因此，以上部位是脑损伤后纤维蛋白溶解的主要场所[13]。有人通过解剖学及筛选试验对颈静脉的血凝情况进行研究，也证实头部损伤可引起脑局部的血凝障碍和纤维蛋白溶解[14]。
2.2 应激反应
手术创伤后应激反应是导致围手术期凝血及纤溶系统异常的重要因素之一[15]。开颅手术会不可避免的有不同程度的脑损伤，机体出现多种应激性反应，使交感-肾上腺系统兴奋，释放大量儿茶酚胺、皮质激素入血，细胞因子如白介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子（TNF）、组织型纤溶酶原激活物（t-PA）及抑制物的释放，亦可导致体内凝血和纤溶系统失衡，出现血液黏稠度增加，血小板聚集性增强，促进血栓形成[16]，继而诱发体内的纤溶机制。同时，有研究显示，脑损伤后乳酸水平的升高可损伤凝血系统功能，这可能是引起纤溶异常的另一个因素[17]。
2.3 输血及抗菌药物的使用
手术中大量输血可能改变患者的凝血指标[18]。术后抗菌药物的使用，如青霉素的输入，它与红细胞表面结合，形成完全抗原，产生抗体，发生免疫反应产生溶血，红细胞破裂释放的ADP可激活血小板，促进血小板黏附、聚集，而红细胞膜磷脂可以浓缩、局限凝血因子，促进凝血酶的大量产生，凝血酶又可激活纤溶系统产生纤溶酶，有助于DIC的发生[19]。
2.4 麻醉方式
Abrahams等采用血栓弹性描记图，研究开颅手术凝血与纤溶的变化，结果是麻醉诱导、切皮及整个手术过程均是凝血功能增强[20]。有实验表明，硬膜外麻醉与全身麻醉相比，可有效增强血液纤溶功能，纤溶开始时间明显早于全麻，通过抑制PAI-1的释放可有效维持纤溶功能至术后72小时[21]。
2.5 颅内肿瘤组织的生物学性状
颅内肿瘤围手术期纤溶的变化认为可能还与肿瘤本身的生物学性状有关[22]，研究发现肿瘤本身可直接影响凝血及纤溶系统[23]。某些脑肿瘤细胞可分泌促凝血及血小板聚集的物质[24]，在手术过程中，肿瘤细胞还会释放纤溶酶原激活物从而引起纤溶激活[25]，且不同种类及不同恶性程度的脑肿瘤患者，其凝血功能的异常可有不同的表现[26]。Sawaya等[27]研究证实了肿瘤组织可能含有促进凝血、纤溶过程的活性成分，Palmer等[28]在颅内肿瘤手术过程中经颈静脉球采血证实其中凝血活酶含量显著增高。
3 小结
目前，围手术期并发凝血及纤溶功能异常已越来越引起人们的重视，而开颅手术较其他手术更易影响凝血及纤溶系统。开颅手术时间长、术中输血较多、组织损伤严重时，血液呈高凝状态并继发纤溶亢进，诱发DIC，可导致广泛出血，甚至带来更严重的后果。因此，临床医生应加强开颅手术患者围手术期凝血及纤溶指标的监测，以便及时作出诊断并给予相应处理，改善患者的预后。
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（收稿日期：2013-04-01） （编辑：何玉勤）