摘要：肿瘤免疫微环境在肿瘤的演进过程中发挥着重要作用，越来越多的研究证实，调节性T细胞（Tregs）虽然在维持机体免疫稳态、预防自身免疫性疾病方面发挥着重要作用，但在肿瘤微环境内的Treg细胞却减弱机体的抗肿瘤免疫。
关键词：肿瘤免疫免疫微环境调节性T细胞
传统的治疗手段，如手术、化疗、放疗、内分泌治疗，生物靶向治疗对早期癌效果显著，但对中晚期甚至伴有远处转移的癌患者治疗效果却不理想。近年来对恶性肿瘤预后因素研究中，越来越受关注的是：肿瘤免疫微环境中Treg细胞对肿瘤预后的影响，本文就近几年有关肿瘤免疫微环境中Treg细胞的相关文献进行梳理并综述如下。
1 调节性T细胞的来源及分类
调节性T细胞（Regulatory cell，Treg），是指能识别靶细胞主要组织相容性复合体（MHC）分子所提呈的T细胞受体（TCR）-抗原肽，并发挥一定免疫抑制功能的T细胞。根据Treg细胞表面标志物不同，可以将Treg细胞分为天然产生的自然调节性T细胞（nTreg）如CD4+、CD25+Treg和诱导产生的适应性调节性T细胞（iTreg）包括Tr1、Th3等细胞，主要分泌IL-10和TGF-β发挥免疫副调控作用。另外尚有CD8 Treg、NKT细胞等，与自免疫性身疾病的发生关系密切，其异常表达可导致自身免疫性疾病。
2 主要分子表面标志及功能
2.1叉头状/翅膀状螺旋转录因子（forkhead/winged helix transcription factor，Foxp3）被认为是目前CD4+CD25+Treg最具特异性的分子标志物，是CD4+CD25+Treg生长发育和具有抑制功能所必须的核转录因子[1]。Liu F，Aruga T研究报道Foxp3能抑制肿瘤免疫，导致患者生存率下降，乳腺癌浸润Foxp3Treg的数量显著高于正常乳腺组织，以癌旁组织为甚，乳腺癌浸润Foxp3Treg增多与较短的无病生存期（disease-free survival，DFS）和总生存（oversurvival，OS）相关[2，3]。基于这些研究，很多团体尝试通过降低Foxp3的表达来增强肿瘤免疫，但是最近的研究发现Foxp3表现出的不同表型在某些人群却与良好的预后相关。Ronald J.deleeuw等认为Foxp3与肿瘤的预后价值取决于肿瘤的所在位置及分子分型相关，有5项研究一致认为肝癌中Foxp3的表达同不良预后相关，而4项研究则认为Foxp3的表达同结直肠癌良好的预后相关，另外Foxp3对不同的乳腺癌分子亚型也有不同的预后价值[4]。是什么导致了预后差异的存在，一方面，同研究的技术差异相关，包括特定的Foxp3抗体的使用、评分策略和统计方法相关，另一方面同生物的广泛差异性相关。目前虽然关于引起Foxp3表达及促进抑制肿瘤免疫的机制不是很清楚，但已证实：T细胞的受体信号通路（TCR）、IL-2、TGF-β及转录因子等都会影响Foxp3的表达[5]。
2.2 CD127 CD127是白介素（IL-7）受体ɑ链（IL-7Rɑ），在胸腺细胞的分化、外周成熟T细胞维持稳态以及病毒感染后特异性记忆T细胞的产生及维持均起着重要的作用[6].Seddiki N，Santner-Nanan B[7]等发现利用CD127可以更好的识别人体外周血中CD4+CD25+Treg细胞；CD127借助其细胞表面的表达，使转录因子Foxp3能够更好的识别和隔离人体Treg细胞并进行功能分析。刘友忠等将69例甲状腺乳头状癌患者同23例结节性甲状腺肿做对照，结果发现外周血中CD4+CD25+CD127low调节性T细胞占CD4+T细胞的比例与甲状腺乳头状癌腺外侵犯、淋巴结转移及并发桥本与否呈显著相关[8]。因此最新的观点认为CD4+CD25+CD127l-ow比CD4+CD25+Foxp3在特异性的检测Treg分子表明标志更有价值。
2.3其它 如CTLA-4：细胞毒淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）虽然也可作为CD4+CD25+Treg的细胞表面标志，但它并非Treg特异性的标志，它在细胞中发挥着关键的作用，它能够扭转TCR诱导的终止信号，虽然不能够影响到Treg细胞的活力，但对Treg细胞免疫突触的形成起着关键的作用[9]。GITR：是指糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体（glucocorticoid-induced tumor necrosis factorreceptor，GITR）家族相关基因，主要在胸腺自然调节性T细胞上表达。Shimizu[10]and Cohen[11]等认为GITR在Tregs表面持续高表达，并且能抑制Treg细胞的免疫抑制活性并降低机体Foxp3的表达，这表明GITR对Treg细胞的免疫抑制作用起负调控作用。
3 调节性T细胞在肿瘤免疫微环境中的作用及机制
3.1作用大量研究显示：肿瘤患者外周血、肿瘤组织以及引流淋巴结中Treg细胞的数量和比例均有不同程度的上升，以肿瘤组织最为显著，而且Treg细胞数量和功能与肿瘤患者的病程和预后相关[12]。目前认为Treg免疫抑制作用主要通过两种途径：非特异性抑制途径和特异性抑制途径[13]。Treg的非特异性抑制功能没有主要组织相容性复合体（MHC）限制性，可广泛抑制DC、NK、巨噬细胞、CIM+和CD8+淋巴细胞等免疫细胞的功能。体外混合淋巴细胞培养实验表明，Treg能够高效抑制CIM+和CD8+淋巴细胞的增殖和细胞因子分泌，诱导它们凋亡。特异性抑制途径是由于Treg具有特异性T细胞免疫复合体TCR，存在特异性的MHC限制性，因而可被特异性的肿瘤相关抗原激活，然后抑制这些与抗原对应的特异性CD4+、CD8+和B淋巴细胞活性的发挥，最终导致免疫细胞对肿瘤抗原产生耐受[13，14]。
3.2基本机制现已明确，Tregs不是通过单一的某种机制而是通过一系列的机制抑制机体的免疫功能[15]。各种Tregs作用机制不同，分别如下：①nTreg在体内和体外均可抑制初始T细胞增殖和扩增。其作用机制可分为两类：细胞因子介导的抑制和细胞直接接触介导的抑制。体内实验表明IL-10和TGF-B对CD4+CD25+T细胞的抑制作用必不可少[16]。而体外研究数据显示细胞-细胞接触而非细胞因子在抑制作用中发挥重要作用，因为抗IL10和抗TGF-B的抗体不能阻断CD4+CD25+T细胞的抑制作用。有实验表明，TGF-B不仅可作为可溶性细胞因子，而且可表达于激于CD4+CD25+T细胞表面，因而可以细胞膜接触的方式相互作用。②iTreg细胞Groux等研究发现，体外IL-10反复刺激CD4+T细胞可诱导T细胞分化产生Tr1调节性T细胞。Tr1细胞可产生高水平的IL-10，大量的IFN-C、IL-5和TGF-B，但不产生或仅产生少量的IL-4和IL-2。Tr1细胞能够抑制初始T细胞的激活。而且与CD4+CD25+T细胞相似，其体内抑制作用依赖于IL-10，而体外抑制作用机制可能是细胞-细胞接触。因此，NKT细胞激活具有双向性，在某些情况下有利于Th1型细胞因子的产生，在其他情况下则有利于Th2型细胞因子的产生，从而发挥免疫抑制作用。除了促进免疫应答向Th2型偏移以外，NKT细胞还可诱导T细胞无能或改变APC的功能发挥免疫抑制作用。通过总结这些文献，提示我们调节性T细胞抑制肿瘤细胞免疫是多个环节和多种细胞因子共同作用的结果，且不同Treg细胞作用机制既有相同也有不同的地方，特别是在肿瘤复发和转移方面。
4结论
越来越多的研究证实，Treg细胞在肿瘤发生和发展的多个环节中发挥着重要的介导作用。如何在不诱发自身免疫病的前提下，利用机体的内在免疫微环境，调节机体的免疫抑制状态、阻止Treg细胞的增殖及分化、抑制Treg细胞抗肿瘤免疫的功能。
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