【摘要】 目的 观察苯那普利(Benazepril)与泼尼松合用治疗原发性肾病综合征(单纯型PNS)的临床疗效及治疗前后血清瘦素(Ieptin，LP)水平的变化。方法 选择PNS(单纯型)患儿60例，按照随机数字表法分为治疗组32例和对照组28例，对照组采用泼尼松(Predisone)中疗程法，治疗组在对照组基础上加用苯那普利(Benazepril)5岁以下3 mg/d，7岁以下5 mg，10岁以下7 mg，1次/d，研究观察疗程为12周，两组均在治疗前、后4、8、12周的临床疗效及蛋白尿、血浆白蛋白(AIb)、血胆固醇(TC)及LP指标的变化，治疗结束后继续随访2年进行两组病情反复或复发率的观察。结果 治疗组临床疗效优于对照组(P<0．05)，病情反复及复发率治疗组明显低于对照组(P<0．05)，LP变化与尿蛋白及TC呈负相关)，与血浆白蛋白(AIb)呈正相关(P<0．01和P<0．05)。结论 苯那普利(Benazepril)与泼尼松合用可稳定因泼尼松引起的高血压，改善肾血流量和肾滤过膜功能，增强临床疗效，缩短最佳有效疗程时间，稳定疗效作用，有效降低LP水平，减少糖皮质激素副反应的作用。
【关键词】苯那普利；原发性肾病综合征；瘦素；泼尼松
Effect of benazepril towards primary nephrotic syndrome and the influence for sero-leptin
HUANG Lian-Ji,DAI Chao-fu,YANG Jin-hua,et al.Department of Medicine and Pediatrics in Xinhua Hospital Affiliated to Medical College of Shaoguan University in Guangdong Province.Guangdong Province, 512026 China
【Abstract】 Objective To observe the effect of their treatment and the change,Benazepril was combined with Predisone in use for curing primary nephrotic syndrome and the change of Sero-Leptin from beginning to end.Methods According to numbers chosen at random,60 PNS patients were chosen and divided into the treatment group(32 examples)and the control group(28 examples),Prednisone was administered in routine regimen to all the patients,Benazepril was given to the treatment group,3 mg/d dosage was given to the patients less than 5 years old,5 mg/d to the patients less than 7 years old and 7 mg/d to the patients less than 10 years old.The clinical research observation course was 12 W .In all the cases before starting the course and at the end of 4,8,12 weeks during the course,the change of albuminuria,the plasma-albumin(AIb),the total cholesterol(TC)and the LP level was tested and observed.After the clinical treatment had ended,a two-year follow-up was carried on about progression of the disease as well as the recurrence rate.Results The clinical curative effect of the treatment group was superior to the control group significantly(P<0．05).The recurrence rate of disease in the treatment group was lower than that of the control group obviously(P<0．05).Not only the albuminuria,but also TC correlates inversely to the LP level change(P<0．01),however,albuminuria presented positive correlation with the plasma-albumin(P<0．05).Conclusion Combination Benazepril with Prednisone can stabilize hypertension caused by Prednisone,improving renal blood flow and the function of the kidney filter membrane,strengthening clinical curative effect,shortening the time of therapy greatly,keeping the therapeutic effect,lowering the LP level effectively,reducing the side reaction of glucocorticoid.
【Key words】Benazepril；Primary nephrotic syndrome；Sero-leptin;Prednisone
单纯型原发性肾病综合征(以下简称单纯型PNS)在原发性肾病综合征占80%以上，传统用糖皮质激素治疗降低尿蛋白具有肯定效果，但长时间使用可发生库欣综合征，血压增高，糖代谢紊乱，停药后易反复或复发，部分导致肾功能不全等问题[1-2]；血清瘦素(Lepin)与肥胖症、糖代谢紊乱、慢性肾功能不全及心血管疾病关系的研究报道较多[3-4]。临床上用ACEI对慢性肾脏疾病降低尿蛋白、高血压，延缓肾功能损害，降低Lepin作用有较多报道[5-6]。但用ACEI治疗单纯型原发性肾病的研究资料较少，尤其是用ACEI对肾病治疗前后Lepin与肾病患儿的低蛋白血症、尿蛋白和血脂的相关敏感性指征变化及PNS预后关系的研究罕见报导。笔者自2003年10月至2005年12月，用苯那普利(Benazepril)对32例单纯性肾病患儿作为治疗组与对照组进行了临床观察及对血清瘦素的变化分析，情况报告如下。
1 资料与方法
1．1 对象与分组 根据我国常用的临床分类方法，收治确诊为PNS(单纯型)患儿60例[1]，按照随机数字表法分为治疗组32例和对照组28例，治疗组与对照组男女性别各为21例和11例，18例和10例；治疗组年龄4~9(5．7±1．7)岁；对照组年龄3~10(5．5±1．9)岁，两组治疗前均空腹检测血清蛋白、尿蛋白、总胆固醇(TC)、血清瘦素(Leptin，LP)(下简称“四项检测”)，其资料分布比较经SPSS13．0软件χ2和t检验差异无统计学意义(P>0．05)，具有可比性(表1)，两组研究前均未使用糖皮质激素或非甾体类及噻嗪类有影响血糖的药物，肝肾功能检测均正常。
1．2 方法 对照组采用国内常推荐的泼尼松中程疗法，辅以休息、低盐、低脂和优质蛋白饮食等，治疗组在对照组基础上加用苯那普利(Benazepril)，5岁以下3 mg/d，7岁以下5 mg，10岁以下7 mg，1次/d，血清瘦素(LP)检测采用美国DSL公司生产的人LPRIA试剂盒，CV<4．2%，灵敏度≤0．18 μg，研究观察疗程为12周，治疗观察中均不输入含蛋白或氨基酸类液体。两组均在治疗后4、8、12周检测各指标进行分析，观察疗程结束后，两组按规范化继续完成中程治疗方案6个月，总疗程结束时复测肝肾功能，治疗过程中严密观察血压，及其他不良反应，治疗结束后继续随访2年进行两组病情反复或复发率的比较。
1．3 自拟疗效判断标准 临床疗效分为有效和无效：两组经治疗4、8、12周时，①有效：水肿消失，血浆蛋白，尿蛋白、血胆固醇恢复正常水平；病情无反复；无明显咳嗽和低血压等发生；②无效：水肿消退或反复，血浆白蛋白、尿蛋白、血胆固醇未恢复正常水平或研究观察期间有反复。
1．4 观察两组在治疗4、8、12周后LP与尿蛋白、血浆蛋白和血脂相关指标变化关系
1．5 统计学方法 疗效比较用χ2检验，组间计量资料用t检验，各参数间变化用线性相关分析检验。
2 结果
2．1 两组治疗4周时比较 治疗组26例有效(81．3%)，对照组16例有效(57．1%)，两组比较P<0．05,治疗组有效率明显高于对照组；两组治疗后“四项检测”变化比较(见表2)，血浆白蛋白上升和LP下降治疗组与对照组比较差异有统计学意义。
2．2 两组治疗8周时比较 有效率治疗组为31例(96%)，对照组22例(79%)，两组比较P<0．05,治疗组有效率高于对照组。治疗组在第8周与第4周时疗效比较差异有统计学意义(P<0．05)，与12周时比较差异无统计学意义(P>0．05)，对照组在第8周与第4周时疗效比较差异无统计学意义(P>0．05)。治疗8周后两组“四项检测”变化比较(见表3)，血浆白蛋白升高、尿蛋白及LP下降治疗组与对照组比较，差异有统计学意义(P<0．01 ，P<0．05)。
2．3 两组治疗12周时比较 两组有效率比较，P>0．05，差异无统计学意义。治疗组在第12周与第4周时疗效比较有显著差异(P<0．05)，与8周时比较无差异(P>0．05)，对照组在第12周与第4和8周时疗效比较差异有统计学意义(P<0．01)。两组“四项检测”血浆蛋白与LP治疗组与对照组差异有统计学意义，TC两组差异无统计学意义(P>0．05)(表4)。
2．4 两组在4、8、12周时LP与血白蛋白、尿蛋白及TC间变化关系见表5~7。
由上3表结果显示：经治疗4、8、12周时，治疗组LP与血浆白蛋白的上升呈显著负相关，与尿蛋白和TC呈显著正相关；对照组LP在治疗4、8周时与治疗组相同，但与TC比较无差异。
2．5 研究观察开始至总疗程结束时共3次检测肝肾功能均正常，未出现苯那普利的不良反应，但体质量两组均比治疗前有较明显增加，两组12周时体质量变化比较差异无统计学意义，血压变化对照组较治疗组相对高，计量统计分析差异具有统计学意义(P<0．05)。至12周末，病情反复者治疗组2例(6．2%)与对照组7例(25%)比较，差异有统计学意义(P<0．05)，2年随访期间复发者治疗组3例(9．3%)与对照组9例(32%)比较，差异有统计学意义(P<0．05)，治疗组反复和复发率均明显低于对照组。
3 讨论
持续大量尿蛋白是PNS发展加重的一个重要危险性因素，至今机制不明，认为与免疫紊乱使肾小球毛细血管壁结构或小血栓形成及滤过膜静电屏障损伤有密切关系。沿用数十年的糖皮质激素通过调整免疫紊乱治疗大量蛋白尿，改善肾小球滤过膜屏障功能虽取得显著效果，但因复发率较高，长期使用的不良反应常是重要的困扰，ACEI通过对血管紧张素Ⅱ形成的抑制，改善肾小球血流量和滤过膜屏障功能，达到降低血压、减少尿蛋白，延缓肾功能作用[6，7，11]，在治疗复发性肾病、慢性肾功能不全及继发性肾病，尤其对于伴有高血压和大量蛋白尿的慢性肾脏疾病应用较广，且不良反应较轻，在临床上常为推荐类药物[3，7，10]，但对PNC(单纯型)治疗的近期和远期疗效的观察报道极少。笔者使用苯那普利配合传统的糖皮质激素治疗单纯性肾病有效率明显高于传统单用糖皮质激素(4周和8周时，P<0．05)，治疗组达到最大有效时间(8周与4周比较有差异，12周与8周比较无差异)较对照组(8周与4周比较无差异，12周与4周、8周比较有差异)短，治疗观察期间及随访2年病情反复和复发率，治疗组低于对照组(P<0．05)，由此认为，在泼尼松治疗的基础上，加用苯那普利因增强肾血流量的改变，滤过屏障功能的改善，在同等治疗时间内，尿蛋白降低和TC降低及血白蛋白升高程度，结果显示治疗组明显优于对照组(P<0．05)，并可预防因久用糖皮质激素致血压增高的不良反应，在全程观察中小剂量苯那普利不出现明显咳嗽、低血压等不良反应。
PL增高常见于慢性肾脏疾病，与肾小球滤过率降低有密切相关，与血清蛋白呈负相关，与蛋白尿正相关，也与高血压，肥胖(体脂增多)和高血糖呈显著正相关[1，4，5]，但亦有作者提出，慢性肾功能不全的成人患者LP水平与近期血清清蛋白、体质量改变无关[12-13]，笔者从所观察的病程较短的单纯性肾病患儿LP水平高于正常儿童水平，与上述作者存在有相同和不同上的认识。不同的认识，可能是观察的年龄对象不同，认为，一是该病发生在正处于生长发育时期的小儿，LP易增高有关[14-15]，二是肾功能发育不完善，加上大量白蛋白丢失，低蛋白血症致低血容量，导致肾血流量明显减少，瘦素排泄减少有关；三是血脂增高，刺激瘦素产生分泌增多有关。经治疗12周后，因肾血流量及肾滤过膜障碍得到改善，尿蛋白明显降低，血浆白蛋白明显升高，血脂降低，LP下降治疗组明显优于对照组(P<0．01， P<0．05)；对照组变化较不明显，其原因：认为与体质量变化有关[15]，单用糖皮质激素治疗较长时间后，出现向心性肥胖、血压增高、血糖升高等代谢紊乱和高LP水平较治疗组明显，而治疗组应用苯那普利，可加快高LP排泄[1]而降低，可通过阻碍因肾脏低血流量产生的血管紧张素Ⅱ的合成和作用，抑制瘦素的产生和分泌，同时亦可抑制脂肪合成和分泌瘦素[11]，在研究资料中已获证实，另发现，病情反复或复发的病例对照组明显高于治疗组，表现有LP下降水平比治疗组低，并逐渐增高，高瘦素可引起食欲降低，肾小球纤维化，可激活淋巴细胞，炎症介质产生[8-10]，有促进肾小球炎症发生和病理类型改变，因此，LP增高与造成病情反复或复发是否有内在关系，未进行独立性相关线性分析，另外未行肾活组织检测(患者及家属拒绝)动态观察，需有待进一步研究探索。
总之认为，两药联用可增强疗效，缩短最佳疗效时间，疗效稳定作用，降低LP水平，减少不良反应的作用。
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