摘要骨性关节炎是老年人中常见、多发的慢性进行性骨关节疾病，主要临床表现为缓慢发展的可使活动受限的关节疼痛、僵硬和肿胀,严重的能导致关节功能障碍。非甾体抗炎药物是目前治疗骨性关节炎等关节炎性疾病的最常用药物，作用机制为抑制环氧化酶活性、阻断该酶催化花生四烯酸转化为炎性物质前列腺素，从而发挥止痛、消炎作用。非甾体抗炎药物分为非选择性环氧化酶抑制剂和选择性环氧化酶-2抑制剂两类，应用广泛，但也存在多种不良反应，故选择用药时要严格掌握适应证，合理用药。
关键词 非甾体抗炎药物 骨性关节炎 环氧化酶
中图分类号：R971.1文献标识码：A文章编号：1006-1533(2012)15-0005-04
The use of non-steroidal anti-inflammatory drugs in osteoarthritis
DONG Yu, LI Yun-xia, CHEN Shi-yi
（Sports Medicine Center, Department of Sports Medicine and Arthroscopy Surgery
of Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China）
Abstract Osteoarthritis (OA) is a kind of common and chronic progressing arthritis disease for the elderly. Its main clinical manifestation is progressing chronic arthralgia, rigidity, tumid accompanied with movement restriction, which lead to dysfunction of the knee joint if the condition is serious. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) is one of the most applied drugs for osteoarthritis and other arthritis diseases, whose mechanism is to inhibit cyclooxygenase activity and block this enzyme to catalyze arachidonic acid to prostaglandin so as to inhibit the inflammatory substance prostaglandin and play the analgesic and anti-inflammatory functions. NSAID is classified into two categories: non-selective cyclooxygenase inhibitor and selective cyclooxygenase-2 inhibitor, which are widely applied, but have a variety of adverse reactions. When choosing a drug for OA, we must strictly control its indications and rationally use it.
Key Words non-steroidal anti-inflammatory drugs; osteoarthritis; cyclooxygenase
骨性关节炎（osteoarthritis, OA）又称退行性关节炎、退行性骨关节病等，是一种以关节软骨生化代谢异常、进行性变性和消失以及关节边缘和软骨下骨质产生反应性变化、使得软骨组织产生变化和关节囊纤维增生、最终导致关节疼痛和功能丧失为病理特点的临床综合征。OA可发生于各个关节，以在老年人中最为常见，男、女均可发病。随着我国社会人口老龄化进程的加快，OA的发病率正逐年增高。因此，如何有效地延缓OA进展、改善患者的临床症状并提高他们的生活质量也越来越受到人们的重视。在临床实践中，非甾体抗炎药物（non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAID）常用于OA的治疗。
1 OA的病因及病理表现
OA的病因目前尚未完全明了，多认为与年龄、损伤、过度负重、肥胖、遗传、环境和生物力学的改变等有关。按美国风湿病协会分类，OA分为原发性和继发性两种。原发性OA亦称特发性OA，确切病因不明，可能与年龄、性别、职业、种族和体型等因素有关；继发性OA多继发于关节畸形、关节损伤、关节炎或其他关节疾病。目前认为，OA是因各种原因引起关节软骨纤维化、损伤、溃疡和缺失而导致的全关节疾病，包括软骨退变或缺失、软骨下骨硬化或囊性变、关节边缘骨赘形成、滑膜增生、关节囊挛缩、韧带变性或挛缩等[1]。
2 NSAID的作用机制及分类
NSAID是目前临床治疗OA的常用药物，作用机制为抑制环氧化酶（COX）活性，阻断该酶催化花生四烯酸转化为前列腺素，从而抑制体内炎性物质前列腺素的合成，最终发挥止痛、消炎作用。
COX主要分为COX-1和COX-2两种同功酶。COX-1存在于大多数正常组织中，被认为是一种管家酶，通过产生的前列腺素和血栓素A2参与机体正常生理过程并发挥保护功能如维持胃肠黏膜的完整性、调节血小板功能和肾血流量等。COX-2多存在于肾脏、脑组织、骨和生殖器官中，在受到损伤和存在炎性反应的组织中大量增加，被认为是一种诱导型酶，即可因各种损伤性化学、物理和生物因子诱导而产生，进而催化前列腺素合成、参与炎性反应。
依据对COX-1和COX-2的选择性不同，NSAID可进一步分为选择性COX-1抑制剂、非选择性COX抑制剂、选择性COX-2抑制剂和特异性COX-2抑制剂4类。临床上用于治疗OA的主要为非选择性COX抑制剂和选择性COX-2抑制剂。
非选择性COX抑制剂有双氯芬酸（diclofenac）、美洛昔康（meloxicam）等。此类药物对两种亚型的COX均有抑制作用，主要作用来自于对COX-2的抑制，但同时抑制COX-1却提高了其消化道溃疡和出血的风险。
选择性COX-2抑制剂有塞来昔布（celecoxib）等。此类药物通过高选择性地抑制COX-2产生止痛、消炎作用，能明显减少因COX-1阻断而引起的胃肠道不良反应及肾毒性。不过，由于COX-2在血管系统和肾脏中有表达，故引起心血管事件的风险也相应提高了。
3 NSAID的主要不良反应
虽然NSAID因疗效显著、价格低廉而广泛应用于临床，可减轻OA患者的痛苦，但也存在一些不良反应。
3.1 胃肠道不良反应
NSAID最常见的不良反应是胃肠道损害，包括上腹痛、上腹部烧灼感、上腹部不适、腹胀、恶心和呕吐等消化系统不良反应以及如胃十二指肠溃疡、穿孔、梗阻和出血等严重并发症[2]。此外，随着研究的深入，越来越多的报道显示，NSAID不仅可引起胃十二指肠损害，且还会引起小肠和大肠损害。NSAID所致小肠损害包括溃疡、穿孔、狭窄和NSAID肠病，其中NSAID肠病主要表现为肠道失血、蛋白丢失和回肠吸收功能障碍。NSAID所致大肠损害主要表现为非特异性的结肠炎、溃疡、穿孔和狭窄，亦可使原有结肠病变加重。
据美国FDA统计，服用NSAID 3个月患者的上消化道出血和穿孔发生率为1%～2%，服用1年患者的发生率达2%～5%[3]。
NSAID的胃肠道不良反应的发生主要有两种机制：①口服后对胃黏膜造成的直接损伤。NSAID本身为弱酸性物质，在胃腔内低pH环境中呈非离子状态，易穿透亲脂性的胃黏膜表面而进入中性环境的胃黏膜细胞。由于细胞内pH较高，弱酸性的药物分子解离成离子，但离子状态的药物不易跨越细胞膜，故会在黏膜细胞内集聚高浓度的药物，使胃黏膜受损。②NSAID减少了前列腺素的合成。NSAID通过抑制COX活性干扰花生四烯酸的代谢、进而阻断前列腺素的合成，而前列腺素具有多种生理功能，包括抑制胃酸分泌和H+离子逆向弥散、增加胃黏液和碳酸氢钠的分泌、维护胃黏膜完整和良好的血流状态等。前列腺素还能稳定溶酶体膜、减少溶酶体释放、保持内皮细胞的完整性。服用NSAID可能抑制胃黏液分泌、减少黏液层厚度、降低黏液黏滞度、增加H+离子对黏膜的渗透力以及抑制黏膜分泌碳酸氢盐并减少黏膜表面的疏水性，从而导致消化道黏膜损害。
许多研究显示，高龄、消化性溃疡病史、同时服用糖皮质激素或抗凝药、合用两种以上NSAID、大剂量或长疗程使用NSAID以及服用非选择性的NSAID均能增加胃肠道损害的风险[4]。高龄是NSAID相关胃肠道损害的独立危险因素，原因可能为老年人血浆白蛋白浓度降低、肝酶活性下降、肾功能减退所致药物清除率降低，导致NSAID的血浆半衰期延长而增加对胃肠道的损害。因为OA患者多为老年人，可能患有多种疾病、需要服用多种药物，所以此类风险相应增加。
3.2 心血管系统不良反应
目前对服用NSAID可增加心血管事件的研究多集中于选择性COX-2抑制剂。
3.2.1 血栓性不良事件
NSAID可使患者发生血栓性不良事件，如心肌梗死、不稳定心绞痛、心脏血栓和猝死等。研究显示，大多数非选择性的NSAID（不包括小剂量阿司匹林）能同时抑制COX-1和COX-2，保持促血栓和抗血栓两种作用的平衡。而选择性COX-2抑制剂抑制前列腺素合成、但不抑制血栓素的合成，故会导致凝血机制中促血栓和抗血栓作用的失衡，使平衡向促血栓倾斜，进而增加心血管系统血栓事件发生的风险。
3.2.2 充血性心力衰竭
研究显示，NSAID可在一些患者中引起心力衰竭等症状，特别是在那些有心血管病史或左心室功能受损的患者中更容易引起此病。
Solomon等[5]的研究比较了服用罗非昔布（rofecoxib）或塞来昔布和非选择性NSAID患者的充血性心力衰竭发病率，发现服用罗非昔布者的发病率较服用非选择性NSAID者和服用塞来昔布者均显著更高。有研究认为，因为罗非昔布和塞来昔布会降低肾髓质血流和肾小球滤过率,导致水钠潴留、提高患者的充血性心力衰竭发病率,所以这两个药物应避免用于有充血性心力衰竭风险的患者。
3.2.3 冠心病
研究显示，NSAID、尤其是选择性COX-2抑制剂有引起冠心病的风险。选择性COX-2抑制剂对冠状动脉粥样硬化性心脏病具有双重作用。选择性COX-2抑制剂抑制COX-2、即抑制前列腺素I2的产生，但对COX-1不抑制或抑制程度较轻，对血栓素A2的影响也较小，从而使前列腺素I2和血栓素A2的平衡失衡，由此促进血栓形成和血管收缩，最终导致心血管事件发生率增高。Egan等[6]的研究发现，选择性COX-2抑制剂抑制了前列腺素I2的产生，而前列腺素I2有抑制氧自由基、抑制血小板活化的作用，故可增加绝经后妇女的心血管风险。此外，选择性COX-2抑制剂也可能引起血小板功能失调，进而增加心血管风险[7]。
3.2.4 高血压
选择性COX-2抑制剂升高血压的机制为：①减少了前列腺素的分泌，而前列腺素具有松弛血管、降低血管紧张素Ⅱ升压的作用；②肾脏COX-2主要分布于髓质间质细胞和致密斑，而COX-2抑制剂能减少肾髓质血流、减少尿钠排泄、增加水钠潴留[8]。Grover等[9]评价了OA患者服用选择性COX-2抑制剂后的高血压发生率，发现高血压发病率增加，从而也增加了心血管事件的发生率。
3.3 肾脏不良反应
NSAID引起严重肾损害的主要表现包括水钠潴留或水肿、高钾血症、肾病综合征、肾功能不全、低钠血症、肾乳头坏死和急性间质性肾炎，严重的可发生肾功能衰竭[10]。NSAID的肾脏不良反应机制主要与其抑制前列腺素合成、使得肾脏灌注和肾小球滤过率下降有关。COX-2对肾脏正常发育起着重要作用，并有调节水和电解质平衡及保护肾小球功能的作用。但无论是非选择性NSAID、还是选择性NSAID都抑制COX-2，导致对肾的保护作用降低，从而引起不良反应。
3.4 肝脏不良反应
NSAID引起的肝脏不良反应多为一过性的肝功能异常，但在高龄、肾功能受损或长期大剂量使用者中会提高肝损害的可能。多数NSAID导致肝损害的机制为特异体质反应、药物引起的超敏反应或个体对药物的代谢异常，特点是发生率低、与剂量无关和发生不可预测，潜伏期较长（数周至数月）；少数NSAID导致肝损害的机制为直接毒性或间接毒性，特点是发生率高、与剂量有关和发生可以预测，潜伏期较短（数天或数周）[11]。
3.5 中枢神经系统不良反应
NSAID引起的中枢神经系统症状包括嗜睡、精神恍惚、头痛、头晕、耳鸣和视力减退等。
4 药物的选择
因为OA发病人群有其特殊性，所以正确、合理地选择NSAID对治疗疾病、减少不良反应有重要意义。在使用NSAID的过程中要严格掌握适应证，避免滥用、超适应证使用、长期使用和超剂量使用等，高龄患者、正在使用抗凝血药物和皮质激素的患者应慎用或避免使用NSAID。对有消化道溃疡、胃肠道疾病（如溃疡性结膜炎、Crohn病等)病史的患者,可以选用选择性COX-2抑制剂或非选择性NSAID加用抑酸药物或胃黏膜保护药治疗。对有心血管或血液系统疾病、但又必须使用NSAID的患者，可以选用非选择性NSAID治疗而尽量不选用选择性COX-2抑制剂治疗。有肝、肾功能显著损害者应尽量避免使用NSAID[12-14]。
NSAID在OA治疗方面起着重要作用，能够缓解患者的疼痛、提高他们的生活质量。但在临床应用中，NSAID的疗效与不良反应就像一把“双刃剑”。因此，详细地了解患者的病情、客观地分析与评价NSAID的风险与益处并结合患者的个体需求来指导合理用药就成了使用NSAID治疗OA的关键。
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（收稿日期：2011-11-18）