摘要氨基糖苷类药物主要用于敏感需氧革兰阴性杆菌所致感染治疗。因耳毒性和肾毒性等不良反应，使其在临床上、尤其是在重度感染中的应用受到较大限制。但氨基糖苷类药物属静止期杀菌剂，对常见革兰阴性杆菌如铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌等的抗生素后效应较长、杀菌作用完全，在治疗需氧革兰阴性杆菌和阳性菌所致重度感染治疗中有着不可替代的作用。
关键词 氨基糖苷类药物 重度感染 治疗
中图分类号：R978.12文献标识码：A文章编号：1006-1533(2012)07-0008-05
The application of aminoglycoside antibiotics in severe infections
Li Feng, Wang Chun-hua
(The Intensive Care Unit of the First People’s Hospital of Nantong City, Nantong, 226001)
Abstract Aminoglycoside antibiotics are a class of antibacterial agents having the structure of amino sugar and aminocyclitol, which is effective against the infections caused by the sensitive aerobic Gram-negative bacilli. Because of its side effects of ototoxicity and nephrotoxicity and so on, it is restricted in the clinical usage especially in severe infections. But the aminoglycoside antibiotics are a quiescent bactericide. It has longer post antibiotic effect on the common Gram-negative bacilli such as Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumonia, Escherichia coli and complete bactericidal action. So aminoglycoside antibiotics play an irreplaceable role in treatment of severe infections caused by aerobic Gram-negative bacilli and positive bacteria.
Key words aminoglycoside antibiotics; severe infection; treatment
氨基糖苷类药物是指具有氨基糖与氨基环醇结构的一类抗菌药物，主要用于敏感需氧革兰阴性杆菌所致感染治疗。近20年来，由于头孢菌素类和喹诺酮类等抗菌药物在临床上得到广泛应用，加上氨基糖苷类药物有明显的耳毒性和肾毒性，故此类药物在临床上、尤其是在重度感染患者中的应用受到较大限制。但氨基糖苷类药物属静止期杀菌剂，对常见革兰阴性杆菌如铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌等的抗生素后效应（PAE）较长、杀菌作用完全，可与β-内酰胺类抗菌药物或万古霉素等糖肽类抗菌药物联合用药治疗需氧革兰阴性杆菌和阳性菌所致重度感染，在临床上仍有着不可替代的作用。
1 分类及药效学特点
氨基糖苷类药物易溶于水，按来源可分为两大类：1）由链霉菌产生的抗生素，包括链霉素、新霉素、巴龙霉素、利维霉素、卡那霉素、卡那霉素B、妥布霉素、核糖霉素和半合成的阿米卡星等；2）由小单孢菌产生的抗生素，包括庆大霉素、西索米星、小诺米星和半合成的异帕米星、奈替米星等。氨基糖苷类药物以细菌的RNA为靶点，参与干扰基因复制和表达的许多步骤是该类药物的作用特点。
1.1 药动学和药效学的关系
氨基糖苷类药物为浓度依赖性抗菌药物，杀菌活性随血药峰浓度升高而增强。当药物血药浓度很高时，可在很短时间内杀灭细菌。与氨基糖苷类药物临床疗效有关的主要药效学参数为血药峰浓度（Cmax）与最低抑菌浓度（MIC）的比值Cmax/MIC值：随着Cmax/MIC值增加，临床有效率升高；当Cmax/MIC值为8～12时，可获90%以上的临床有效率。Kashuba等[1]分析了78例用氨基糖苷类药物治疗的院内感染患者数据，结果显示Cmax/MIC值＞4.5时，86%患者在治疗第7天时的体温和白细胞数恢复正常；Cmax/MIC值＞4.7时，临床有效率为89%；Cmax/MIC值≥l0时，临床有效率达90%以上。目前认为氨基糖苷类药物的最佳Cmax/MIC值为8～l2。
1.2 耐药菌发展
1.2.1 选择性耐药
抗菌药物亚致死剂量的使用会对病原体产生耐药选择压力，使具有一定耐药水平的突变株优势生长，导致高水平耐药株的出现。这是一个易在危重患者、特别是严重感染患者治疗中被忽视的问题。因此，在应用抗菌药物治疗细菌感染时，选择最佳给药方案不仅要考虑到最优杀菌效果，而且要考虑到防止耐药菌株产生。氨基糖苷类药物采用一日量1次给药时，如Cmax/MIC值能达到10，可有效防止耐药菌株的产生。
1.2.2 适应性耐药
适应性耐药是指细菌暴露于抗菌药物后会很快出现对抗菌药物杀菌作用的暂时的、可逆的不应答反应的现象，主要见于氨基糖苷类药物治疗革兰阴性杆菌、尤其是铜绿假单胞菌感染时。适应性耐药发生的确切机制尚未阐明，可能与药物进入细菌体后影响主动转运系统的关闭有关。当革兰阴性细菌暴露于氨基糖苷类药物时，氨基糖苷类药物的阳离子和细菌膜脂多糖上的阴离子首先发生浓度依赖的被动结合，然后通过至少两个能量依赖过程（EDP I和EDP Ⅱ）将被结合的药物主动转运到细菌细胞内，使细胞内的药物浓度达到细胞外的100倍以上。适应性耐药可能是EDP Ⅱ的主动转运系统关闭、使药物不能被转运到细菌细胞内所致。使用14C标记的庆大霉素进行的研究显示，在适应性耐药期间摄入转运系统关闭；当细菌在无庆大霉素的培养基上生长时，适应性耐药消失后转运系统会恢复正常运转。动物及临床试验均显示，当革兰阴性菌暴露于氨基糖苷类药物时，在给药后2 h开始发生显著的适应性耐药，6～16 h间耐药性最高，24 h时细菌的敏感性部分恢复，40 h左右完全恢复。耐药性持续的时间与药物的清除半衰期有直接关系，一般为14～18个半衰期。细菌连续不断地暴露于氨基糖苷类药物后会使其耐药性加强，而且由1种氨基糖苷类药物诱导的适应性耐药也会对其它氨基糖苷类药物呈现耐药。传统的氨基糖苷类药物给药方案采用一日量分次给药，其中在第2次及以后给药时通常间隔8～12 h，但此时细菌耐药性最强。氨基糖苷类药物的再次给药不仅起不到杀菌作用，而且会使耐药性加强。若采用一日量1次给药方案，则因在再次给药时细菌的敏感性已大部分恢复，可获得良好的疗效[2]。
1.3 PAE
PAE是指细菌与抗菌药物短暂接触后，尽管药物浓度已低于MIC或消除、但细菌生长仍持续受到抑制的效应，可能的机制是药物诱导的非致死性损伤，如氨基糖苷类药物与细菌核糖体30S亚基不可逆的结合即可引起细菌非致死性损伤。有多种因素会影响PAE的存在和时间，包括细菌的种类、抗菌药物的种类及浓度、暴露于抗菌药物的时间和抗菌药物的联合应用等。体内、外实验证实，氨基糖苷类药物作用于革兰阳性和阴性细菌时均可产生PAE，从而使此类药物延长给药间隔、一日量1次给药方案的应用成为可能。但在体内、外试验中的PAE存在差异。多数情况下，体内PAE比体外PAE的时间更长，可能的相关因素有：1）药物进入体内并达到血药峰浓度后浓度开始下降，即在一段时间内的血药浓度为亚MIC浓度，这可使PAE延长。在药时曲线下面积相同时，消除半衰期为2 h（人）的亚MIC浓度比消除半衰期为20 min（小鼠）的存在时间更长，可使PAE相对延长40％～100％。2）在PAE期间，细菌对中性粒细胞的吞噬作用更敏感，此现象也可使体内PAE比体外PAE的时间更长。通常情况下，中性粒细胞的存在可使革兰阴性细菌暴露于氨基糖苷类药物后产生的PAE延长1倍[3]。体外研究结果显示，氨基糖苷类药物的PAE在延长给药间隔或反复给药时减少或消失，但体内研究没有观察到这些现象。氨基糖苷类药物的PAE呈浓度依赖性，即PAE时间随药物浓度增高而延长。体外试验显示，黏质沙雷菌暴露于2倍MIC的庆大霉素和奈替米星后，PAE持续时间分别为2.7和2.8 h；暴露于4倍MIC的庆大霉素和奈替米星后，PAE持续时间分别为5.9和8.2 h。氨基糖苷类药物一日量1次给药方案可使血药峰浓度升高，PAE时间延长。
2 剂量和监测
2.1 剂量
在动物实验中，对氨基糖苷类药物一日1次给药方案的效果，不同的研究得出了不同的结论。在中等大小的、不伴有中性粒细胞减少的铜绿假单胞菌感染动物模型中发现，一日1次与一日多次给药方案的效果相似。在伴有中性粒细胞减少的小型啮齿动物研究中，当动物感染各种肠杆菌科细菌时，一日1次给药方案的效果差于一日多次的给药方案。这是由于小型啮齿动物的肾脏对氨基糖苷类药物的清除作用很快所致，而这个速率在大型动物和人中则慢得多。此外，铜绿假单胞菌在体内的生长较大多数肠杆菌科细菌缓慢，其在PAE后的完全恢复需要更长的时间。对肾功能正常、但中性粒细胞减少的小鼠，每日给予同样剂量的阿米卡星或异帕米星，一日1次给药方案的效果次于每6 h1次或每12 h1次的给药方案。不过，在使用双氧铀硝酸盐诱导的肾功能损害的小鼠模型（药物的半衰期与在人中相似）研究中，对相同的日给药总量，一日1次给药方案与每6 h1次或每12 h1次给药方案的抗菌效果相当。
氨基糖苷类药物一日量1次给药方案的剂量目前还无统一标准，对成人患者一般为：庆大霉素或妥布霉素4～7 mg/kg、阿米卡星l0～15 mg/kg，均一日1次静脉给药。美国FDA批准的最大日剂量为：庆大霉素或妥布霉素5 mg/kg、奈替米星6.5 mg/kg、阿米卡星15 mg/kg；有研究者推荐庆大霉素的日剂量可用至7 mg/kg。对肾功能不全患者需延长给药间隔或减少给药剂量，一般以固定剂量而延长给药间隔方法为佳。
2.2 血药浓度监测
氨基糖苷类药物的临床疗效与血药峰浓度有关、毒性则可能与血药谷浓度有关，故临床上常通过监测血药峰浓度和谷浓度来调整给药方案，使疗效最佳、毒性最低。但因一日量1次给药方案可使血药峰浓度很高、能达到治疗水平，所以此时不必测定血药峰浓度。
针对氨基糖苷类药物一日量1次给药方案的监测已提出了数个不同的方法。Parker等提出，应在第2次给药前监测血药谷浓度：若血药谷浓度＞2 μg/ml，则可减少给药剂量或延长给药间隔。此法的缺点是会延迟给药方案的调整。也可采用在1次给药后6～14 h测定1次血药浓度、然后使用残线图来估计给药间隔，但此法不适用于肌酐清除率＜20 ml/min的患者。测定给药后l8 h的血药浓度，庆大霉素或妥布霉素以0.6～2.0 μg/ml、阿米卡星以2.5～5.0 μg/ml为宜。后两种方法克服了第一种方法的缺陷，都可及时调整给药方案。虽然有研究者提出，肌酐清除率＞60 ml/min的患者在接受一日量1次给药方案＜5 d时不需要测定血药浓度，但对某些患者尤其是老年、合并使用其它肾毒性药物、严重感染、疗程超过5 d或治疗前已有肾功能不全等患者，监测血药浓度及血肌酐值还是必要的。
有研究显示，在采用氨基糖苷类药物一日量1次给药方案时，血药浓度和唾液中的药物浓度有显著相关性。所以，在一些受限情况下，如对婴、幼儿患者可采用唾液标本代替血清标本进行药物浓度监测[4]。
3 不良反应
氨基糖苷类药物都有不同程度的耳毒性、肾毒性和神经肌肉阻滞作用。最新研究显示，氨基糖苷类药物耳、肾毒性的病理机制是：内耳毛细胞和肾皮质细胞主动摄取药物，内耳中的药物与毛细胞核糖体RNA结合，引起mRNA错译，生成有毒的超氧自由基，导致毛细胞坏死；肾脏中的药物与肾皮质细胞内的溶酶体结合，引起溶酶体磷脂质病，导致肾小管上皮坏死、凋亡。影响氨基糖苷类药物耳、肾毒性的因素主要有两个方面：1）分子结构中自由氨基和自由甲氨基的数量；2）药物从内耳和肾脏组织中清除的半衰期。表1列出了各种氨基糖苷类药物的相对毒性排序[5]。
4 在重度感染中的应用
重度感染中单独或联合使用氨基糖苷类药物是可供选择的一种治疗方案，但在治疗中对应用指征的把握和相关监测较其它类药物更重要。
多个系统回顾研究的结果显示，单独使用氨基糖苷类药物治疗严重革兰阴性杆菌感染的效果不如β-内酰胺类或氟喹诺酮类药物。氨基糖苷类药物应主要联合β-内酰胺类药物一起使用，但也可与氟喹诺酮类药物合并使用。最近的研究表明，对革兰阴性杆菌感染所致休克的危重病患者，使用联合疗法（如联合氨基糖苷类和β-内酰胺类药物治疗）可较单一疗法降低早期死亡率。对于有中性白细胞减少症的重度革兰阴性杆菌感染患者，使用联合治疗方案的预后也有改善，有力地支持了联合疗法在临床中的应用[6-8]。
4.1 菌血症
Goscinski等[9]的研究显示，加用1种氨基糖苷类药物的治疗方案的效果更显著。这项研究还发现，氨基糖苷类药物的抗菌谱比氟喹诺酮类药物广。在革兰阴性杆菌的接种物中仅加入氨基糖苷类药物，细菌释放的内毒素比同时加入β-内酰胺类和氨基糖苷类药物的少。其它对多种革兰阴性杆菌的临床研究也显示，与头孢呋辛加妥布霉素相比，单独使用氨基糖苷类药物的内毒素释放更少，且妥布霉素起始浓度越高、内毒素释放越少。在克雷伯菌肺炎引起的败血症模型中，阿米卡星组的内毒素释放比头孢他啶加氧氟沙星组低。在对休克患者的联合治疗中，氨基糖苷类药物引起的内毒素减少降低了早期死亡率。这些研究提示：单独使用氨基糖苷类药物治疗对由这些细菌引起的感染性休克危重患者有益。氨基糖苷类药物通常和β-内酰胺类药物联用治疗葡萄球菌引起的菌血症和心内膜炎，但对肾功能损害者的研究没有显示出有明确的临床价值，故此方案仍存在争议。还有研究证实，氨基糖苷类药物的使用对葡萄球菌性心内膜炎患者有显著的缩短退热期作用（从平均4 d缩短为2 d)[10]。
4.2 肺炎
医院获得性肺炎通常由铜绿假单胞菌、大肠埃希菌和克雷伯菌等引起。尽管单独使用氨基糖苷类药物可获满意结果，但联合β-内酰胺类药物治疗的效果更佳。联合治疗显示对休克患者有益，但没有改善肠杆菌科细菌引起的肺炎患者的预后。联合治疗对由铜绿假单胞菌引起的肺炎的效果不太明确，但仍有研究者基于小型研究结果提倡使用联合治疗方案。
氨基糖苷类药物雾化吸入治疗也可用于机械通气的肺炎患者。在回顾性的匹配研究中，吸入氨基糖苷类药物大多数被用来与氨基糖苷类和β-内酰胺类药物联合治疗相比较[11]。研究中的绝大多数患者的致病菌为铜绿假单胞菌，结果显示与那些静脉给药的患者相比，使用吸入氨基糖苷类药物治疗患者更可能达到临床症状的完全缓解（分别为81%和31%），且在吸入治疗患者中没有并发肾功能不全的情况，而静脉给药患者的肾功能不全发生率达31%。其它研究也显示，氨基糖苷类药物雾化吸入治疗由铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌引起的呼吸机相关肺炎有较好的效果。吸入氨基糖苷类药物似能增强抗菌活性而不会损害肾功能，但还需要进行更多的大样本对照试验来予于验证。
4.3 腹腔内感染
两项荟萃分析发现[12,13]，对腹腔内感染，氨基糖苷类药物的效果不如β-内酰胺类或其它抗革兰阴性杆菌药物，且氨基糖苷类药物（加上克林霉素）较β-内酰胺类药物单一疗法更可能引致肾脏损害。因此，临床上一般不将氨基糖苷类药物作为腹腔内感染治疗的一线用药。但是，当患者同时合并脓毒血症和休克时，加用数天的氨基糖苷类药物也是合理的选择之一。
4.4 肾盂肾炎和复杂尿路感染
近期一项系统性综述发现，对下尿路感染和肾盂肾炎，单独使用氨基糖苷类药物治疗可达到和β-内酰胺类或喹诺酮类药物相同的效果，但前者有肾毒性的高风险[14]。基于已有的研究证据，对肾盂肾炎和泌尿系统感染，使用氨基糖苷类药物治疗5～7 d或更长时间的效果仍不确定，但可观察到在停用氨基糖苷类药物后4 d时，患者尿液中的氨基糖苷类药物浓度仍然高于大多数革兰阴性杆菌的MIC。
5 结语
氨基糖苷类药物有多种毒性，故临床应用受到很大限制，但若严格选择治疗患者、注意给药方案、严密监测则可大大减少其副作用。随着对氨基糖苷类药物与rRNA相互作用和结合模式的进一步研究和了解，新型氨基糖苷类药物可能在治疗由耐药菌株引起的重度感染方面起到一定作用。已有的研究结果显示，在使用氨基糖苷类药物时应注意以下几点：1）每日1次大剂量给药、使用时间不超过5～6 d，建议和β-内酰胺类或喹诺酮类药物联合治疗休克和低血压的感染患者；2）对呼吸机相关肺炎患者，如果肺炎难以好转且致病菌出现了耐药，可选择给予氨基糖苷类药物雾化吸入治疗。
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（收稿日期：2012-02-01）