摘要：近年来糖尿病的发病率呈逐年上升的趋势，糖尿病肾病则成为了终末期肾病患者的第二大病因，而发生糖尿病肾病的机制目前仍不明确。目前的研究显示，足细胞损伤是糖尿病肾病发生发展过程中的中心环节。自噬作为维持足细胞内环境稳定的重要途径，其在足细胞生理病理情况下的变化具有重要意义，可能为揭示糖尿病肾病的发病机制及治疗提供新的策略。
关键词：自噬；糖尿病肾病；足细胞；损伤
1糖尿病肾病和足细胞损伤
1.1糖尿病肾病现状根据2012年3月王海燕教授在《柳叶刀》杂志期上发表的文章[1]，目前我国成年人群中慢性肾脏病的患病率为10.8%，据此估计我国现有成年慢性肾脏病患者1.2亿，慢性肾脏病若不经过合理治疗最终将发展至终末期肾脏病（ESRD）。目前糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)已成为我国ESRD患者的第二大病因。2010年在新英格兰医学杂志发表的由中华医学会糖尿病学分会实施的全国糖尿病流行病学调查表明：20岁以上人群糖尿病患病率已达到9.7%，糖尿患者数已到达9240万人[2]。DN是糖尿病最常见的微血管并发症，约30%~40%的Ⅰ型糖尿病患者最终会出现DN[3]，我国报道的糖尿病伴有的慢性肾脏病变的不同人群患病率约为25%~60%[1]。
1.2糖尿病肾病临床分期及表现Mogensen[4]按照DN的病程和病理生理演变过程，可将DN分为五期：Ⅰ期：肾小球高滤过和肾脏肥大期；这种初期改变与高血糖水平一致，血糖控制后可以得到部分缓解。本期没有病理组织学损伤。Ⅱ期：正常白蛋白尿期；GFR高出正常水平。肾脏病理表现为GBM增厚，系膜区基质增多，运动后尿白蛋白排出率（UAE）升高（>20μg/min），休息后恢复正常。如果在这一期能良好的控制血糖，患者可以长期稳定处于该期。Ⅲ期：早期DN，又称"持续微量白蛋白尿期"；GFR开始下降到正常。肾脏病理肾小球出现结节样病变和小动脉玻璃样变。UAE持续升高至20～200μg/min 从而出现微量白蛋白尿。本期患者血压升高。经ACEI或ARB类药物治疗，可减少尿白蛋白排出，延缓肾脏病进展。Ⅳ期：临床糖尿病肾病期；病理上出现典型的"K-W结节"--肾小球毛细血管中央成团的嗜酸性玻璃样物质沉积，形成20~200um不等的结节结构，结构均匀，银染可见层状结构。持续性大量白蛋白尿（UAE>200μg/min）或蛋白尿大于500mg/d，约30%患者可出现肾病综合征，GFR持续下降。该期的特点是尿蛋白不随GFR下降而减少。Ⅴ期：终末期肾衰竭；GFR<10ml/min。尿蛋白量因肾小球硬化而减少。尿毒症症状明显，需要透析治疗。以上分期主要基于Ⅰ型糖尿病肾病，Ⅱ型糖尿病肾病则倾向于分为隐性（早期）、显性及终末期DN，分别相当于Ⅰ型中的Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ期。
1.3糖尿病肾病肾小球足细胞损伤足细胞是附着在肾小球基底膜外的高度分化的上皮细胞（即肾小球的脏层上皮细胞）是肾小球滤过屏障的重要组成部分。足细胞损伤可导致蛋白尿和肾小球硬化，这正是DN的主要表现。近年来的研究显示，足细胞损伤在DN的发生发展过程中起重要作用[5]。DN足细胞损伤的表现：疾病早期表现为足细胞足突增宽或消失，足细胞密度和数量减少等。随着病变的进展逐渐表现为足细胞数量上的减少和亚细胞器的改变[6]。
目前的研究发现，导致DN足细胞损伤的机制可能有：机械应力、氧化应激、高血糖、脂质代谢紊乱、RAAS、炎症因子等[7]。其中，机械应力、氧化应激、RAAS都能使足细胞中的血管紧张素Ⅱ（ANGⅡ）生成增多，而ANGⅡ增多又进一步加重足细胞损伤。有研究发现，体外足细胞模拟高糖环境和在糖尿病动物模型中，血管紧张素原和ANGⅡ的Ⅰ型受体AT1R的mRNA和蛋白表达量显著增加,而肾素活性和表达及血管紧张素转换酶的表达却没有变化,暴露在高糖环境下的足细胞ANGⅡ表达增多是因为底物血管紧张素原增多所致,而适应性的AT1R增多又可进一步增强ANGII活性。DN足细胞中血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1R）表达上调，AngⅡ通过AT1R介导细胞凋亡，从而使肾小球足细胞数目减少[8]。肾小球足细胞脱落不仅破坏了肾小球基膜正常结构，形成了蛋白尿的基础；同时裸露的基膜易与肾小球包曼囊壁发生粘连，从而改变肾小球正常结构，导致局部硬化性病变的形成[9]。
2自噬在糖尿病肾病肾小球足细胞损伤中的作用
2.1自噬的定义自噬（autophagy）是细胞"自我吞噬"的过程，即细胞利用溶酶体降解自身受损的细胞器和大分子物质，对细胞内的蛋白质和细胞器进行管理和质量控制，属于细胞程序性死亡的一种（Ⅱ型细胞程序性死亡）。自噬和凋亡是两种不同的清除受损及老化细胞或细胞器的过程。同样的刺激既可以触发自噬也可以触发凋亡，但这取决于刺激的阈值。然而，自噬作为细胞的一种应激适应模式，一般会抑制凋亡途径。
真核细胞有两种蛋白降解途径--泛素蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system, UPS）和自噬途径。这两种途径都是细胞内降解和循环蛋白质的有效途径，区别在于UPS降解小分子蛋白质，而自噬途径降解大分子蛋白质。如果UPS和自噬途径都不能发挥作用则导致疾病，但如果上调这些途径的相关基因则可改善特定疾病的表现。
2.2自噬途径在糖尿病肾病肾小球足细胞损伤中的变化正常情况下，足细胞中基础自噬活性高。在绿色荧光蛋白标记LC3(greenfluorescent protein marked LC3，GFP-LC3)转基因小鼠模型中发现基础状态下，肾小球足细胞显著表达自噬基因。Hartleben等研究发现足细胞特异性缺失Atg5导致衰老小鼠出现肾小球病变。病理表现为足细胞消失和肾小球硬化等。证明了自噬在维持足细胞稳定中的重要作用。
在营养过度状态下，如糖尿病中，为保持细胞内丰富的营养，自噬减量调节。虽然这在短时间内是有益的，但机体最终会因为损伤和老化细胞的蓄积而出现功能障碍。糖尿病肾病中，自噬的能力减弱，但是由于细胞过度暴露于应激刺激中，细胞对寻求自噬的保护作用反而增加。糖尿病肾病小鼠足细胞中的自噬作用不足。用免疫荧光和WB方法检测DN小鼠模型肾小球中的自噬相关基因Beclin-1、Atg12-Atg5和LC3的表达显著减少。持续的高糖状态抑制足细胞中高水平的基础自噬，使足细胞损伤。
2.3自噬途径在肾脏病中的生理及病理意义正常状况下，足细胞通过自噬可以降解受损蛋白质和衰老损伤的细胞器等结构。自噬的发生可能是肾脏为了适应生理状况的改变，利用自我消化机制，来清除抑制RNA 和蛋白合成的游离核糖体和脂滴，以防止足细胞损伤。
除此之外，自噬对顺铂引起的急性肾损伤模型、肾脏缺血再灌注模型及低氧的老年肾脏模型等多种肾脏病理条件下的肾小管细胞也展示出了一定的保护作用。
然而Sato 等对100 例肾脏病理切片超微结构进行研究发现足细胞中存在2 种类型自噬，即Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型自噬体较小，直径为1μm；Ⅱ型自噬体直径为3~8μm，可以转化为自噬空泡，从而更好地清除蛋白质和脂质。随后又对16 例IgA 肾病患儿做肾组织活检，发现8 例发生Ⅰ型自噬的患儿，在疾病的严重程度和预后方面都要劣于另外8 例发生Ⅱ型自噬的患儿。推测Ⅰ型自噬对足细胞功能造成严重损害，因此，自噬除了具有一定的细胞保护作用外，不同类型的自噬对细胞有着不同的病理生理意义，不能一概而论。
3展望
目前的研究越来越重视足细胞损伤在DN发生发展中的作用。已发现多种因素可引起足细胞损伤，导致DN的发生及进展。其中，ANGⅡ是导致DN足细胞损伤发生发展的关键环节，对这项机制的研为临床治疗DN提供了新思路--抗氧化剂、ACEI类等药物可尝试应用于DN的治疗。而自噬，作为维持足细胞内环境稳定的重要途径，也引起了研究人员越来越多的关注，随着研究的深入，有望成为治疗DN足细胞损伤的一个新靶点。
参考文献：
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编辑/申磊