【摘 要】妊娠期糖尿病（GDM）是在妊娠过程中首次发现或发生不同程度的葡萄糖不耐受（GI）。是妊娠期常见的一种并发症，对母婴危害较大。GDM的发生还可能与基因遗传、炎性因子、脂肪细胞因子、胰岛素抵抗及氧化应激有关. 此外流行病学研究表明，明显的肥胖史、大量吸烟史、GDM史、死产流产史、母亲出生时体重>4000g、怀孕时年龄>35岁等也是GDM的危险因素。GDM病因目前还包括自身免疫因素、游离脂肪酸升高及饮食因素等。另有学说GDM孕妇存在多种基因突变，包括葡萄糖激酶基因、脂联素基因、人类白细胞抗原二类基因等，是一组多基因遗传所致的异质性疾病。目前已经认识到细胞因子与GDM有着密切关系，但其作用机制还不是很清楚，相信随着研究的进一步深入，对GDM发病机制的进一步了解，将为预防和治疗GDM开辟新的途径，以降低产后2型糖尿病的发生率。
【关键词】妊娠期糖尿病；病因；预防及治疗
【中图分类号】R687.1 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）02-0265-02
随着社会的进步，妊娠期糖尿病（GDM）的发病率也在不断上升。大量研究表明，妊娠期糖代谢异常不仅增加孕妇并发症和围生儿的不良结局，而且有GDM史的妇女及其分娩的新生儿日后发生糖尿病的概率明显增加。[1，2] 妊娠期糖尿病（GDM）是在妊娠过程中首次发现或发生不同程度的葡萄糖不耐受（GI）[3]是妊娠期常见的一种并发症，对母婴危害较大。占所有类型孕妇糖尿病的80%以上，并且发病呈逐年上升的趋势[4]。1979年WHO将GDM列为糖尿病的一个独立类型。我国调查结果显示[5]，GDM和糖耐量异常的平均发病率为6.6%，其中南方为7.2%，北方为5.1%。GDM的病因尚不明确，经典观点认为[6]，妊娠早期因排糖量及胎儿获取葡萄糖量增加，雌激素、孕激素分泌增加，使胰岛素分泌增多，导致高胰岛素血症。到孕中后期胎盘激素（如胎盘抗生素和孕酮等）具有拮抗胰岛素的作用，使周围组织对胰岛素的敏感性随孕周增加而降低，若胰岛素分泌不足不能补偿胰岛素抵抗将引起糖耐量异常甚至糖尿病的发生。近年研究发现，除这些因素外，GDM的发生还可能与基因遗传、炎性因子、脂肪细胞因子、胰岛素抵抗及氧化应激有关（氧化应激水平增高导致的超氧化物产生过多可能是糖尿病发生的共同病理生理基础，研究发现GDM妇女中氧化应激的标志物明显升高，提示氧化应激同样可能参与GDM的起病[7]。此外流行病学研究表明，明显的肥胖史、大量吸烟史、GDM史、死产流产史、母亲出生时体重>4000g、怀孕时年龄>35岁等也是GDM的危险因素[8]。GDM病因目前还包括自身免疫因素、游离脂肪酸升高及饮食因素等。另有学说GDM孕妇存在多种基因突变，包括葡萄糖激酶基因、脂联素基因、人类白细胞抗原二类基因等[9]，是一组多基因遗传所致的异质性疾病。目前已经认识到细胞因子与GDM有着密切关系，但其作用机制还不是很清楚，相信随着研究的进一步深入，对GDM发病机制的进一步了解，将为预防和治疗GDM开辟新的途径，以降低产后2型糖尿病的发生率，提高人们的生活质量[10]。
1 妊娠期糖尿病的相关病因
1.1表观遗传学是研究基因型不发生变更的情况下产生的基因表达的可遗传改变的新兴学科， 疾病的表观遗传研究已日益受到学者的重视。越来越多的研究发现， 糖尿病的发生和并发症的出现与表观遗传机制有关。在对不同物种进行的研究中证明， 表观遗传修饰对于维持基因组的正常功能是非常重要的。一旦表观遗传修饰出现异常就将导致其功能失调， 甚至诱发癌变 。1983年就有学者发现在大肠癌患者中， 癌变的黏膜较正常黏膜广泛缺乏DNA 的甲基化。此外，越来越多的疾病也被证实和表观遗传改变有关， 如糖尿病、自身免疫性疾病、血管疾病等。最近在研究新的代谢综合征、肥胖、2 型糖尿病发病机制时， 表观遗传调节机制已被确定在其中发挥了不可忽视的作用。
1.2 细胞因子是细胞应对各类刺激而分泌的小分子蛋白， 它们介导并调控细胞的生长与分化、组织的发育与修复等多种生命过程，且与多种疾病的发生和发展密切相关。细胞因子按功能可分为六类： 白细胞介素（ interleukin， IL） 、肿瘤坏死因子（ tumor necrosisfactor， TNF） 、集落刺激因子（ colony-stimulating factor，CSF） 、生长因子（ growth factor， GF） 、干扰素（ interferon， IFN） 、趋化因子。GDM的发生机制尚未完全阐明， 可能与多种因素有关： 妊娠期母体内激素水平的改变、胰岛素抵抗、肥胖、慢性炎性反应、氧化应激、遗传因素、胰岛素分泌缺陷、免疫等。目前已经认识到细胞因子与GDM有着密切关系， 但其作用机制还不是很清楚， 相信随着研究的进一步深入， 对GDM 发病机制的进一步了解， 将为预防和治疗GDM 开辟新的途径， 以降低产后2 型糖尿病的发生率， 提高人们的生活质量。
1.3 葡萄糖激酶基因葡萄糖激酶是调节人体血液中葡萄糖水平的重要酶， 主要作用是监控血液中的葡萄糖水平。葡萄糖激酶仅在β细胞和肝细胞上表达， 被视为葡萄糖感受器和代谢信号转导发生器。有文献报道，葡萄糖激酶基因259 位点单核苷酸多态性可能在GDM遗传易感性中起重要作用。T 等位基因可能与GDM发生有关。Shaat 等的研究也显示， 葡萄糖激酶基因启动子30 G/A 多态性可能与GDM发病有关， 等位基因A 是其发病的危险因素。Ackermann 等 的研究显示， 17β雌二醇介导的β细胞数量变化可能是影响GDM的病因。
1.4 GDM 中的胰岛素抵抗 妊娠中晚期为了维持正常糖代谢状态， 胰岛素分泌量需日渐增加， 对于胰岛素分泌受限的孕妇而言，因不能维持这一生理代偿变化即可导致血糖升高而发生GDM。胰岛素抵抗的关键部位是胰岛素受体底物， 胰岛素抵抗受体1 的等位基因G972R变异与GDM的基线特征及胰岛素抵抗有关。
1.5 脂肪细胞因子与GDM 的关系
1.5.1 瘦素 瘦素是肥胖基因的蛋白产物， 由167 个氨基酸组成， 相对分子质量为16 ×103 ， 在人体主要由脂肪组织合成和分泌。后来人们又发现胎盘及胎儿也可产生瘦素， 瘦素可能有助于降低胰岛素的敏感性， 但不增加胰岛素抵抗GDM的发展。瘦素与胰岛素之间存在相互作用， 胰岛素刺激瘦素产生， 瘦素抑制胰岛素的分泌。瘦素浓度升高与胰岛素水平、体质量指数呈正相关， 而胰岛素抵抗与这些指数则呈负相关。GDM患者存在高瘦素、高胰岛素、高血糖， 同时出现瘦素抵抗和胰岛素抵抗， “脂肪-胰岛素内分泌轴”失调参与GDM 的发生、发展。Salvatores等研究显示， GDM患者瘦素水平比正常对照组群高， 说明瘦素水平异常升高与糖耐量异常有相关性， 可能具有预测价值。
1.5.2 脂联素 脂联素是由脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性多肽或蛋白质， 是GDM的保护因子之一， 是胰岛素的一个增敏剂和衡量胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能的重要指标， 也是妊娠期胰岛素抵抗发展为糖尿病的关键因素。脂联素水平的降低在GDM发病前可能引起胰岛素抵抗， 或者脂联素在妊娠期可能与糖代谢异常的发病机制有关。已有大量研究表明，脂联素与胰岛素抵抗、GDM 的发生发展密切相关。
1.5.3 抵抗素 抵抗素作用于骨骼肌细胞、干细胞和脂肪细胞， 可降低其对胰岛素的敏感性。抵抗素在GDM中的作用可能是通过改变胰岛素抵抗指数实现的。妊娠妇女胎盘组抵抗素蛋白的表达明显高于妊娠腹部组， 抵抗素蛋白与稳态模型评估方法判定机体存在胰岛素抵抗的程度、体内脂肪百分比、空腹血糖呈正相关。有文献证明， 抵抗素参与了GDM胰岛素抵抗的发生， 血浆抵抗素浓度可能作为评价GDM胰岛素抵抗程度的一种新的敏感指标。
1.5.4 黄醇结合蛋白4 直到最近才确认为脂肪因子在GDM较大胎龄中的发生是一种新的脂肪因子。其主要承运人的血液， 由肝脏产生，转运维生素A类运载蛋白。有试验证明， 超重量/肥胖的GDM孕妇比正常妊娠的孕妇血液循环中黄醇结合蛋白4的浓度明显增加。还有学者从基因水平进行研究，推测黄醇结合蛋白4的遗传变异与胰岛素抵抗和2型糖尿病发生有密切的联系。
随着现代医学的不断发展，各国对GDM研究的进一步深入，将会发现更多与GDM发生相关的因素，对早期发现和预防GDM的发生以及为以后的临床干预提供理论依据，减少母婴并发症及2型糖尿病的发生.
2 妊娠期糖尿病的预防指导
2.1 妊娠期糖尿病对母婴均具有严重影响，尤其高危妊娠，可并发妊娠期高血压疾病、巨大儿、肩难产、羊水过多、胎膜早破、死胎、畸形、早产、产后出血、伤口感染等，因此有必要对妊娠期糖尿病前期进行管理，早预防、早干预、避免发展为GDM，防止二型糖尿病的发生[11]。有报道认为，孕妇体重指数的增加，妊娠期的糖尿病发生率的增加，导致新生儿中巨大而增多[12]。孕期重视对孕前体重指数的评估，及早发现妊娠期糖尿病并有效使用胰岛素治疗，使孕期体重适当增长，可有效减少巨大儿的发生，改善母婴预后[13]。体重指数过高后肥胖的孕妇，孕期体重减轻可以减少妊娠并发症的风险[14].严格控制血糖，维持正常血糖是GDM治疗的关键，是降低母体并发症和改善围生儿结局的主要因素。目前认为饮食疗法、运动疗法和胰岛素治疗是治疗GDM的三大方法。饮食疗法和运动疗法是最基本的治疗方法，经饮食疗法和运动疗法一周后，大部分GDM患者血糖可控制满意，血糖未能控制者需应用胰岛素治疗[15]。胰岛素疗法的目的是模仿内源性胰岛素正常的昼夜规律，刺激正常胰岛素的释放。目前认为母体的胰岛素是以最小的量通过胎盘，而胎儿的胰腺B细胞直到妊娠12周，即胎儿器官形成以后才分泌，故孕期应用胰岛素是安全的。
2.2 定期产检，严格筛查，是早期发现和诊断GDM的关键妊娠中晚期，孕妇体内胎盘生乳素、孕酮、皮质醇、胎盘胰岛素酶等抗胰岛素样物质增加，是孕妇对胰岛素的敏感性随孕周增加而下降，为维持正常的糖代谢，胰岛素需求量相应增加，对胰岛素分泌受限的孕妇，妊娠期出现血糖增加而发生GDM。未经治疗的GDM母体和围生儿并发症明显增加，包括妊娠期高血压疾病、羊水异常、胎膜早破、产后纯血、巨大儿、生长受限、新生儿窒息、胎儿死亡等，并增加产妇将来患Ⅱ型糖尿病的风险。在妊娠24-28周时进行GDM筛查，对于具有糖尿病家族史、不良产史的孕妇应在18-20周左右提前筛查，才能保证筛查出每个GDM孕妇，使其早期得到有效的干预，控制血糖水平，降低母婴并发症。
参考文献：
[1] Sun WJ，Yang HX. Matrenal and fetnl outcone in pregnant women with abnomal metabolism[J].Zhonghua Fu Chan Ke Zazi，2007，42（6）：377 -381.
[2] Akinic B，CeltikA，Yener S，et al.Prediction of developing metabolic syndrome after gestational diabetes[J].Fertil Steril，2009.
[3] HadarE，Oats J，Hod M.Towards new diagnostic criteria foy diagnosing GDM-the HAPO study[J].J Perinat Med，2009，37（5）：447-449.
[4] 乐杰主编.妇产科学，第6版[M].北京：人民卫生出版社，2006： 159-162.
[5] 王林琳，侯红瑛。妊娠期糖尿病研究进展[J].新医学，2009，40（4）：271-273.
[6] 乐杰.妇产科学，7版[M].北京：人民卫生出版社，2009：150-154.
[7] Qiu C， Michelle A， Vadachkoria S ， et al. Increased maternal plasma leptin in early pregnancy and risk of gestional diabetes mellitus.Obstet Gynecol，2004，10393）：519.
[8] 贝为武.妊娠合并糖尿病内科治疗分析[J].中国妇幼保健，2007，22：3376.
[9] 李霞，孙正芸，范秀芳，李富.妊娠期糖尿病对新生儿免疫球蛋白、补体的影响[J].中国妇幼保健，2012，27：544
[10] 张莉，张芳.细胞因子与妊娠期糖尿病[J].医学综述，2011，17：2486
[11] 邱洁，王维，李建梅等.妊娠糖耐量受损的早期干预效果评价[J].中国妇幼保健，2012，27：525
[12] FletenC， Stigum H， MagnusP et al. Exercise during pregnancy， maternal prepregnancy body mass index， and birth weight[J].Obstet Gynecol， 2010，115（zpt1）：331
[13] 迟心左.妊娠期糖尿病妇女与分娩巨大儿的多因素临床研究[J].中国妇幼保健，2009，24928）：3941
[14] Beyerlein A， Schiessl B， Lack N et al. Associations of gestational weight loss with birth-related outcome；a retrospectire cohort study[J]. BJOG，2011，118（10；55
[15] Egerman RS， Ramsey RD， Kao LW el al. Perinatal outcomes in pregnancies manged with antenatal insulin glargine [J]. Am J Perinatol， 2009，26（8）：591-595