中图分类号 R969.3；R563.1；R543.3 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2018）11-1577-05
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.11.32
摘 要 目的：为西地那非用于中国肺动脉高压（PAH）患者的治疗及研究提供参考。方法：以“西地那非”“肺动脉高压”“儿童” “疗效”“安全性”“超说明书用药”“Sildenafil”“Pulmonary arterial hypertension”“Children”“Therapeutic efficacy”“Safety”“Off-label drug use”等为关键词，组合查询2004-2017年在中国知网、中国生物医学、万方、维普、PubMed等数据库中的相关文献，从西地那非的作用机制、安全性和有效性、特殊人群用药、联合用药等方面，对西地那非治疗PAH的研究进行综述。结果与结论：共检索到相关文献114篇，其中有效文献41篇。西地那非是一种5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE-5i），主要通过增强一氧化氮/环磷酸鸟苷信号通路来改善肺循环。使用西地那非治疗PAH应有一套完整的治疗策略，对于病情较为严重的PAH患者，早期就开始采取联合治疗策略也是一种可行的治疗方法。西地那非在儿童PAH中的临床应用是有效的，但因患者数量有限，缺少对照试验，最佳给药方案和治疗方法也并不十分统一，因此口服西地那非治疗儿童持续性PAH仍存在用药风险，其推荐剂量以及是否会产生严重的潜在毒性仍需要大规模的临床试验来证实。临床应用西地那非时需警惕可能引起的低血压及视觉异常、头胀头痛等不良反应，但通常是一过性的。此外，长期使用西地那非治疗PAH疗效会逐渐降低，其远期疗效仍需深入研究。
关键词 西地那非；肺动脉高压；小儿肺动脉高压；儿童；疗效；安全性；超说明书用药
肺动脉高压（PAH）是指在静息状态下，通过右心导管检查测得平均肺动脉压（mPAP）≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）[1]。PAH是一种严重威胁人类健康的疾病，主要以肺血管阻力（PVR）升高为特征，最终会导致右心功能衰竭甚至患者死亡[2]。PAH导致心输出量不能随运动增强而增加，患者会在体力活动后出现气促、呼吸困难、心律失常、心绞痛等症状。1998年后，治疗PAH的主要途径有三种：前列环素途径、内皮素途径以及一氧化氮（NO）途径[3]。2005年，美国FDA批准将西地那非用于美国患者的PAH治疗，并作为WHO PAH功能分级Ⅱ/Ⅲ级患者的一线治疗用药[4]。但可能因还没有十分权威的临床研究能够证实西地那非对中国PAH患者的有效性和安全性，且欧美指南的研究人群多为西方人，是否适合我国人群还不得而知，因此我国还未将PAH纳入西地那非说明书的适应证中。故我国超说明书使用西地那非治疗PAH也无法受到法律的保护，一旦导致不良后果，医师和药师均将承担相应的法律责任。笔者以“西地那非”“肺动脉高压”“儿童” “疗效”“安全性”“超说明书用药”“Sildenafil”“Pulmonary arterial hypertension”“Children”“Therapeutic efficacy”“Safety”“ Off-label drug use”等为关键词，组合查询2004-2017年在中国知网、中国生物医学、万方、维普、PubMed等数据库中的相关文献。结果，共检索到相关文献114篇，其中有效文献41篇。现对西地那非的作用机制、安全性和有效性、特殊人群用药、联合用药等方面进行综述，以期为西地那非用于中国PAH患者的治疗及研究提供参考。
1 西地那非治疗PAH的作用机制
西地那非是一种5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE-5i），主要通过增强NO/环磷酸鸟苷（cGMP）信号通路，松弛肺动脉平滑肌，舒张肺动脉血管，降低肺动脉压力，增强右心室心肌收缩力，改善肺血管重构并抑制肺血管平滑肌细胞增生，进而改善肺循环[5-8]。
2 西地那非治疗PAH的安全性和有效性
1981-1987年，美国国立卫生研究院（NIH）开展了首项综合评价原发性PAH的登记注册研究，该项研究共收录了187例患者，从出现症状到确诊，患者平均生存期为2.8年，其1、3、5年生存率分别为68%、48%、34%[9]，生存率低的主要原因是缺乏特异性治疗的药物。因此，PAH被称为心血管病中的“癌症”。1998年后，前列环素途径、内皮素受体途径和NO途径等靶向治疗药物陆续进入临床。2005年，美国FDA发表西地那非可用于治疗PAH[5]，一种新的治疗途径开始进入临床。西地那非对中国PAH患者是否同样有效呢？Xu XQ等[10]对60例通过右心导管被确诊为PAH的中国患者使用西地那非20 mg，每日3次，16周后初步对患者进行运动能力、血液动力学参数和总生存期等评估。结果，在治疗后的第1个16周内无患者死亡，其中3例患者由于临床症状的恶化开始接受波生坦治疗。其余57例患者仍继续使用西地那非，这些患者的6 min平均步行距离（6MWT）由（392.13±91.35） m增至（467.22±80.38） m；WHO PAH功能分級明显降低：由Ⅱ级26例、Ⅲ级32例、Ⅳ级2例变为Ⅰ级6例，Ⅱ级42例，Ⅲ级12例，Ⅳ级0例；mPAP、收缩压也有改善，全身动脉血氧饱和度较治疗前有所增加。患者耐受性较好，副作用包括头部胀痛、恶心和视物模糊等，但均可耐受，无严重不良反应。这表明口服小剂量西地那非治疗我国PAH患者是有效的，既能提高患者的运动能力，还能改善患者WHO PAH功能分级。但是也有研究表明[11]，随着时间的延长，西地那非治疗PAH的疗效会逐渐减弱，其远期疗效仍需深入研究。
PAH是先天性心脏病（CHD）术后常见的长期并发症[12]，且PAH与心脏缺陷的位置有关，病变损伤后，肺血流量的方向和大小在很大程度上取决于肺血管阻力和体循环血管阻力之间的比例[13]，因此，使用西地那非治疗不同类型CHD所引起的PAH是否会产生不同的治疗效果呢[14]？Zeng WJ等[15]将55例使用右心导管检查确诊为PAH的CHD患者分为3组，即房间隔缺损组（ASD，n=15）、室间隔缺损组（VSD，n=24）和动脉导管未闭组（PDA，n=16），除常规治疗（强心苷、利尿药、抗凝血药）外，患者均口服西地那非25 mg，每日3次，治疗12周。12周后根据2003年美国胸科学会（ATS）指南[16]对所有患者进行Borg呼吸困难指数、动脉血氧饱和度测试以及6MWT评价运动能力等。结果，3组CHD患者的6MWT均有增加，说明西地那非可提高患者的运动能力；可较为明显地降低ASD组患者的Brog呼吸困难指数、增加动脉血氧饱和度，但VSD组和PDA组差异并不明显；西地那非改善了3组患者的肺血管阻力和肺血流指数，而全身血管阻力和全身动脉压没有明显变化；治疗期间无患者出现病情恶化及死亡事件。尽管血液动力学参数在3组间有不同程度的变化，但试验表明西地那非可较为有效地改善患者的生存质量，也可能会降低患者的病死率，并且对于治疗继发于ASD、VSD和PDA的PAH是相对安全和有效的。马艳莉等[17]对24例PAH患者使用西地那非25 mg，每日3次，治疗12周。结果，与治疗前比较，治疗12周后患者运动距离增加、WHO PAH功能分级明显改善，Borg呼吸困难指数、mPAP均有降低。王银谦等[18]对中国期刊数据库中收录的2000-2012年有关西地那非治疗PAH的病例进行Meta分析。结果，西地那非在治疗PAH时，可降低肺动脉压、增加患者运动耐量、患者有良好的耐受性，无明显的毒副作用。