摘要:核小体定位是参与真核生物基因表达调控的一种重要的表观遗传因素,深刻影响基因转录､DNA复制与修复等生物学过程｡对于在许多基因位点,比如转录起始位点(TSS)､转录因子结合位点(TFBS)等处的核小体定位已有不少报道｡主要介绍了核小体的定位特性,综述了转录起始位点处核小体的定位特征,分别从序列依赖性因素和DNA甲基化､组蛋白变体及修饰､染色质重塑､可变剪接等表观遗传因素较为详细地概括了转录起始位点核小体定位的研究进展｡
关键词:表观遗传;序列依赖性;转录起始位点(TSS);核小体定位
中图分类号:Q344+.1文献标识码:A文章编号:0439-8114(2014)10-2233-05
Advances on Nucleosome Mapping Around TSS
WANG Cheng-ai
(School of Mathematics,Physics and Biological Engineering,Inner Mongolia University of Science and Technology,Baotou 014010,Inner Mongolia,China)
Abstract: Nucleosome mapping,an important epigenetic factor participating in regulating eukaryotic gene expression, deeply affects lots of biological processes,including gene transcription,DNA replication,DNA repair and so forth. The nucleosome mapping around TSS and TFBS has been reported properties of nucleosome mapping were introduced in this paper. Features in nucleosome mapping around TSS were summarized. Advances on nucleosome mapping around TSS from both the DNA sequence-dependent factor and some epigenetic factors including DNA methylation, variants and modification of histone,chromation remodeling,alternative splicing were reviewed.
Key words:epigenetic; DNA sequence-dependent; TSS; nucleosome mapping
核小体是真核生物中染色质的基本组成单位,而核小体定位是目前生命科学,特别是表观遗传学研究领域的一个热点问题｡核小体是由核心DNA约147 bp,缠绕在组蛋白八聚体周围约1.65圈而成,串联并进一步折叠成为染色质纤维[1]｡研究发现,真核生物基因组DNA有3/4以上被核小体所占据｡可以这样说,核小体定位是指核小体在基因组上的位置,通过控制蛋白结合位点等因素参与基因转录调控过程｡一些顺式作用元件比如Poly A序列､GC含量和序列模体等,是影响低等真核生物中核小体定位的主要因素,而高等生物核小体多数服从统计定位[2]｡核小体定位受到DNA序列因素的影响,但很多研究表明表观遗传因素对核小体定位同样起着重要的作用｡很多研究报道转录起始位点(TSS)序列外显子处核小体占据率高于内含子,DNA转录位点基因间区､启动子､5′NFR等处核小体分布较少｡鉴于此,有研究认为AA/TT/TA是核小体定位密码[3],邻近核小体､染色质高级结构也影响核小体定位｡一些表观遗传因素引起的DNA结构多样性,也同样影响核小体定位[4]｡然而,多种因素导致的基因功能位点附近核小体的有无或者位置的不同均会影响基因表达调控｡
1转录起始位点核小体定位研究概况
核小体定位是一种重要的表观遗传因素,影响基因表达调控;而对于转录起始位点附近的核小体定位特征研究的也比较多｡目前,研究人员做了关于人类以及酵母基因组的数据分析,发现核小体定位有重要的偏好性序列特征,TSS处核小体定位参与基因的转录调节,也与一些非组蛋白因子的影响有关｡Li等[5]通过研究小鼠肝脏的核小体定位图谱,发现DNA上核小体的定位能够调节基因转录水平｡
1.1转录起始位点核小体定位的特征
TSS附近核小体定位具有重要的序列特征｡Arya等[6]报道了缺乏和含有TATA盒的两种启动子核小体定位不同｡后者位于离TSS上游25~125 bp处,核小体缺失区域不明显,这种启动子可能被核小体完全占据,或者促进TSS下游核小体占据｡TSS和一些转录激活结合位点常被覆盖｡酵母核小体缺失区域(NDR)两侧有2个强烈定位的核小体,+1核小体边缘通常跨过TSS,可能参与调控转录的进行｡据统计,TSS上游基因间区核小体占据水平高于下游｡
TSS处核小体定位参与基因的转录调节过程｡刘宏德等[7]利用弯曲度谱法发现,核小体在编码基因区域和miRNA基因启动子区域定位有差异｡在TSS上游-200~-400 bp和-400~-600 bp处以及TSS下游约200 bp处核小体定位信号较强,在上游0~ -400 bp内存在核小体缺失区域,在这里转录因子结合位点分布较多,这可能与转录起始有关,有利于基因的转录,总之,除了序列因素,包括转录因子或者重塑酶,转录中的RNA聚合酶,核小体“统计定位”[8],Bdf1､SWR1复合物[9],和复制､转录等一些生物学过程与核小体定位也有密切关系｡其中,DNA偏好性序列的生物物理性质对核小体定位起主要作用｡
1.2转录起始位点核小体定位与基因表达调控
基因转录水平与核小体缺乏程度有关[10]｡不仅如此,Ercan等[11]发现酵母基因组核小体密度与基因的转录效率之间呈负相关,转录因子与核小体相互作用能够取代核小体,而核小体又会占据转录因子结合位点｡在TSS附近,核小体稀疏区域促成转录因子与靶位点结合而发挥作用｡然而,并非某一种因素单独影响TSS附近核小体定位,受到多种因素的共同作用｡可以通过染色质结构的改变,暴露出转录因子结合位点,影响基因的转录机制｡刘辉等[12]分析了人类CD4+T 细胞甲基化组蛋白ChIP-seq数据,发现甲基化修饰之后的核小体大多分布在基因启动子处､TFBS区域｡有意思的是,核小体定位还能够影响TSS处核苷酸多态性位点(SNPs)的分布,从而影响转录因子的结合[12-14],在TSS下游,核小体的规则分布与多态性位点的周期性具有一致性[14],SNPs多位于核心DNA的两端,而插入､插入删除等多态性位点核小体缺乏｡Deniz等[15]统计分析了酵母的核小体定位数据集,发现核小体在启动子区域内呈现周期性分布,周期性强度与基因转录水平呈负相关,与前面论述的观点保持一致｡可能是组蛋白占据TFBS,通过负调控抑制基因转录｡