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血友病是一种遗传性出血性疾病,包括血友病A和血友病B,分别称为凝血因子Ⅷ(FⅧ)和凝血因子Ⅸ(FⅨ)缺乏,是由于FⅧ/FⅨ基因突变所引起的X-连锁隐性遗传性疾病。据世界血友病联盟(WFH)统计,全球重型及中型血友病患者共有35万人。近年随着生活水平的提高,诊治水平的发展,患者寿命的延长,血友病发病率有所上升。
病因及发病机制
FⅧ/FⅨ的基因与蛋白质结构 FⅧ是血浆中分子量为320 KD的大分子糖蛋白,主要在肝脏合成,血浆含量为0.1 mg/L,是所有凝血因子中含量最低的。FⅧ的体内生物半衰期为8～12小时。FⅧ基因位于X染色体长臂末端,是目前已知最大的基因之一,FⅧ基因的缺陷是血友病A的发病机制。FⅧ在循环中与血管性假血友病因子(vWF)以复合物的形式存在,后者起载体作用,防止FⅧ过早被降解。FⅧ促凝活性(FⅧ:C)减少或缺乏是血友病A发病基础,劳动、剧烈运动、注入肾上腺素或应激状态均能使FⅧ:C水平升高。
FⅨ是维生素K依赖的凝血因子,分子量为56 KD,在肝脏合成。FⅨ的作用是在凝血过程中激活FⅩ为FⅩa。在正常人血浆中,FⅨ以酶原形式存在,只有在被凝血酶或内源性凝血途径中形成的FⅪa激活或外源性凝血途径中的组织因子FⅦa复合物激活为FⅨa才能发挥凝血作用。
遗传特点 血友病是X-连锁隐性遗传性疾病,几乎特有性的在男性中发病。由于患血友病的男性会遗传一条正常的Y染色体给他的儿子,而传递有缺陷的X染色体给他所有的女儿。因此,他所有的儿子将是正常的,而他所有的女儿将是血友病基因携带者。由于女性携带者有一条正常的染色体,女性携带者会把这种染色体50%异常遗传给她的儿子,而50%的女儿将是携带者。
女性血友病患者极为罕见,原因通常是由2个FⅧ或者FⅨ基因同时发生缺陷,或者是X染色体非随机失活所致。近1/3血友病病人没有阳性家族史,是由于自发性基因突变导致的。
临床表现
出血症状是本病主要表现,血友病A和血友病B在临床表现上难以区分。患者有终身自发、轻微损伤或手术后出血倾向。重型出生后即发病,多数在2岁内开始爬行、走路时发现,少数延至五六岁。出血多为缓慢持续性出血,常见出血部位有皮肤黏膜、关节、肌肉及软组织、消化道、泌尿生殖道、中枢神经系统等,关节出血是血友病特征性出血表现。
严重的、有生命危险的出血包括:中枢神经系统/头部出血、颈部/舌或喉部出血、胃肠道出血、腹腔内出血、髂腰肌出血、严重创伤出血等。
皮肤、黏膜出血皮肤、牙龈、鼻黏膜、舌、口腔黏膜等部位容易受到外力作用,是血友病常见的出血部位,但皮肤黏膜部位的出血并非血友病的特征性出血表现。拔牙后延迟出血是血友病的另一特征性表现。舌下或咽喉部出血是血友病病人的急症出血之一,严重时可以导致舌移位、上气道阻塞而致死,在婴幼儿血友病病人更明显,因此必须在确定甚至怀疑出血的第一时间给予治疗。
关节出血关节出血是血友病最常见且具有特征性的出血表现,也是血友病患者致残的主要原因。重型血友病患儿的首次自发关节出血多数发生在2岁之前。关节出血常发生在创伤、行走过久、运动之后,但也可能无明显诱因。最常受累的关节为膝关节、踝关节及肘关节。
血友病儿童开始负重活动后发生的第1次出血常具有如下特点:下肢出血多于上肢、优势侧肢体为重、铰链型关节出血多于球囊型关节。
血友病关节出血分为3期 ①急性关节出血期:出血主要发生于关节内的滑膜。出血的初期病人可以感觉到关节内的麻木感及紧张感,这种先兆感觉往往出现在典型关节出血症状(痛、肿、活动受限)之前。一旦出血充满关节腔,关节即表现出疼痛、肿胀、温度升高及活动受限,关节会保护性地保持在一个最适宜的屈曲位,直到肿胀和疼痛缓解。急性期若及时治疗,症状可于6～8小时开始减轻,12～24小时缓解。②慢性滑膜炎期:关节反复出血,刺激滑膜炎症反应和增生,增生的滑膜血管脆弱再次出血,形成出血-滑膜增生-再出血的恶性循环,形成慢性滑膜炎。关节慢性肿胀>3个月,出血频率增加且对正常剂量的因子替代治疗反应不佳,即可诊断慢性滑膜炎。表现关节明显肿大,无明显紧张感及疼痛,关节活动度尚可,关节周围肌肉萎缩。超声或MRI检查证实存在滑膜增厚。③慢性血友病关节病期:持续的慢性滑膜炎的反复出血最终导致关节软骨不可逆性损伤即为慢性血友病关节病。表现为关节软组织挛缩、肌肉萎缩、成角畸形,晚期可表现为滑膜纤维化、关节间隙狭窄、融合,关节强直、畸形,丧失关节功能。许多患者由于担心运动诱发出血,减少活动量而造成肥胖,而肥胖使其关节负重加重使关节病变进展更加迅速。
肌肉、软组织出血血友病患者的肌肉、软组织出血发生率仅次于关节出血,多在外伤、肌肉过度活动后发生。肌肉出血多见于用力肌群,如腰大肌、腹膜后肌群、臀部肌群、股四头肌、腓肠肌和前臂肌群等。肌肉、软组织出血可表现为局部肿胀、疼痛。筋膜腔窄小的肌肉出血,即使出血量不大,也可能引起明显压迫症状,导致远端肌肉缺血、坏死、屈曲性痉挛和神经病变。腹膜后是重型血友病患者隐性出血的重要部位,短期内可丢失大量血液,造成失血性休克,危及生命。髂腰肌出血的临床表现独特,早期可表现下腹部、腹股沟疼痛,酷似急性阑尾炎表现,随后才出现患侧下肢屈曲、伸展痛,大腿部感觉异常或股神经受压的其他表现。因此,血友病患者在被诊断急性阑尾炎行手术前,一定要先除外髂腰肌出血。
消化道出血 消化道出血在成人比较多见,多数患者存在消化道原发疾病,如消化道溃疡。临床表现与非血友病患者相似,表现为呕血、黑便等。没有明确胃肠道原发疾病的血友病患者,其消化道出血往往首先为胃肠道管壁内出血,表现为恶心、呕吐、剧烈腹痛、局部或全腹蠕动亢进等,由于最初可以没有肉眼出血,易误诊为外科急腹症。
泌尿道出血 可表现为镜下或肉眼血尿,出血部位包括肾脏、输尿管和膀胱。
泌尿道出血大多为自发性的,一般无疼痛感,但若有输尿管血块形成,则有肾绞痛症状。初发肉眼血尿一般在>5岁,高发年龄为12～21岁。
中枢神经系统出血在血友病所有部位的出血中,中枢神经系统出血颅内出血占据了最高的死亡率和神经系统致残率,是除人类免疫缺陷病毒(HIV)之外引起血友病患者死亡的主要原因。即使在血友病综合管理水平大大提高的今天,血友病患者合并中枢神经系统出血的预后亦没有很大改善,死亡率一直维持于20%左右,且存活者多数留有精神神经系统后遗症。
重型血友病、儿童、外伤史、HIV感染、高血压、既往发生过中枢神经系统出血是血友病患者发生中枢神经系统出血的危险因素。出血部位包括脑实质、脑室、蛛网膜下腔、硬膜下腔、硬膜外腔和脊髓,脊髓出血少见。出血的临床表现与非血友病患者发生中枢神经系统出血相似。CT和MRI扫描对于确定出血部位、估计出血量及判断预后可提供可靠依据,而腰穿或血管造影等创伤性检查已经很少用于血友病患者中枢神经系统出血的诊断。
中枢神经系统出血可能是血友病新生儿的首发症状,可发生在任何严重程度的血友病新生儿,常常在出生后,经过4～5天“无症状期”后才表现出颅内出血症状。与正常新生儿颅内出血一样,血友病新生儿颅内出血的症状及体征也不典型,可能被误诊为败血症、DIC或中枢神经系统感染等。而对于新生儿晚期的颅内出血,不能主观认为是晚发维生素K缺乏症,应及早进行凝血酶原时间(PT)、活化的部分凝血活酶时间(APTT)测定,必要时筛查凝血因子。发生中枢神经系统出血的血友病新生儿多数有分娩过程的损伤,目前国外多数血友病治疗中心建议,产科条件良好的血友病携带者产妇进行常规阴道分娩,但器械助产(如胎吸、产钳、胎儿头皮监测等)应该避免,在试产不成功或有产程延长情况时应及早进行剖宫产。
血友病假肿瘤 又称血友病性血囊肿,由血液、坏死的血液成分和液体组织物等组成,外围有一层厚的囊壁,囊壁内有丰富血管滋养着整个假肿瘤。血友病假肿瘤有2种,一种发生于骨骼,主要见于发育中的儿童长骨;另一种发生于软组织,多见于骨盆及其周围的软组织。假肿瘤早期症状可不明显,随着其体积增大,可引起压迫症状、继发感染、败血症,甚至可以导致患者死亡。
诊断
临床诊断①男性患者(女性纯合子型极少见),有或无家族史,有家族史者符合X-连锁性联隐性遗传规律。②有关节腔、肌肉、深部组织出血,创伤或手术后异常出血史,严重者可见关节畸形。
实验室诊断 ①筛选实验:APTT延长,延长的APTT可以被等量正常新鲜血浆纠正;出血时间(BT)、PT、血小板计数均正常。②确诊实验:测定FⅧ/FⅨ:C水平,正常为0.5～1.5。③血友病在新生儿期的诊断:由于1/3新诊断的血友病患者没有家族史,另外由于新生儿期多种凝血因子水平生理性减低,使得新生儿APTT水平较成人轻微延长,从而造成血友病在新生儿期诊断的延误。新生儿FⅨ:C水平较成人低,6个月时达成人水平,轻型血友病B患者在新生儿期难以诊断。FⅧ:C水平出生后即达成人水平。根据FⅧ/Ⅸ:C减低程度分型,见表1。
基因诊断对血友病A/B家系中相关女性进行致病基因携带者诊断。对确诊为携带者的女性在其妊娠早期进行产前诊断,避免血友病患儿的出生。
鉴别诊断
血管性假血友病(vWF)此疾病为常染色体显性或隐性遗传,两性均可发病。出血以皮肤、黏膜为主,很少累及关节和肌肉。
实验室检查:BT延长,FⅧ:C正常或降低,vWF:Ag降低(2N型可正常),vWF:RCo降低(2N型可正常),血浆和血小板vWF多聚体结构缺失或正常,瑞斯托霉素诱导血小板聚集(RIPA)试验减低。
FⅪ缺乏症此疾曾被称为血友病C、血浆凝血激酶前质(PTA)缺乏症。本病呈常染色体隐性遗传,两性均可发病,出血部位多以黏膜为主,包括鼻出血、月经过多、血尿。实验室检查血浆FXI:C水平降低。
获得性FⅧ/Ⅸ缺乏可见于健康的老年人、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、妊娠及产后状态,儿童少见。由于患者体内产生了抗FⅧ/Ⅸ抗体而出现FⅧ/Ⅸ缺乏。临床出血程度较重,皮肤黏膜、软组织出血常见,关节出血少见。抗FⅧ/Ⅸ:C抗体滴度升高。
治疗
预防①加强血友病相关知识宣教,增强病人及家长的保护意识,避免外伤。②参加适宜的体育活动,提高肌肉强度。鼓励参加低/无碰撞活动,如游泳、跑步、骑自行车等。③注意口腔卫生,正确刷牙,并防止龋齿。④尽可能避免肌肉、静脉注射,必须注射时,注射后至少指压5分钟。应该选择有经验的医护人员进行静脉穿刺,以免因为反复穿刺引起血肿导致进一步穿刺的困难。⑤禁用含有抗血小板功能的药物,如阿司匹林及含阿司匹林的药品(见表2)。
替代治疗
血友病A ①制剂选择:新鲜冰冻血浆、FⅧ浓缩制剂、重组人活化FⅦ、冷沉淀。1 ml新鲜冰冻血浆中含FⅧ 1 U。在严重出血时,要达到有效止血浓度需血浆量大,从而造成循环负荷过重,故严重出血时FⅧ浓缩制剂成为首选。②剂量公式:FⅧ需要量=(需要达到的FⅧ浓度-病人基础FⅧ浓度)×体重(kg)×0.5。
由于FⅧ的半衰期为8～12小时,故在首剂给予之后,应每8～12小时输注首剂50%,直到出血停止或伤口结痂。
血友病B ①制剂选择:新鲜冰冻血浆、FⅨ浓缩制剂、凝血酶原复合物(PCC)、重组人活化FⅦ。PCC(内含FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ因子)因其含有多种其他凝血因子,会增加血友病治疗过程中并发血栓的危险。1 ml新鲜冰冻血浆中含FⅨ 1 U。在严重出血时,要达到有效止血浓度需血浆量大,有造成循环负荷过重的危险。②剂量公式:FⅨ需要量=(需要达到的FⅨ浓度-病人基础FⅨ浓度)×体重(kg)×1.0。
FⅨ的半衰期为12～24小时,在首剂给予之后每12～24小时输注首剂50%,直到出血停止或伤口结痂。
注意 输注最接近适宜剂量的规格瓶装剂,并且输完瓶内的全部药物,中等度地超过适宜剂量的凝血因子制剂不会导致高凝状态,但是会增加输注后的血浆因子治疗水平。
在中国,可以应用于临床的凝血因子Ⅷ制剂的类型主要是血浆分离的Ⅷ因子制剂,重组制剂由于价钱昂贵而用量尚少。国内尚未有纯Ⅸ因子制剂,所以对于血友病B病人的出血,可以选用凝血酶原复合物。在贫困地区,新鲜冰冻血浆也是血友病病人急性出血时的选择。表3列举了WFH推荐的血友病替代治疗方案,以供参考。
特殊部位出血的治疗
中枢神经系统/头部出血这是血友病急症出血,所有血友病患者在头部外伤后为避免颅内出血发生,应该尽早给予足量凝血因子Ⅷ或Ⅸ替代治疗;对没有外伤史但有神经系统症状/体征的疑似颅内出血病人也应该迅速给予凝血因子输注,再进行头部CT等检查。迅速提高血浆凝血因子水平至50%～100%,确诊的颅内出血替代治疗应持续一段时间,一般2～3周。血友病合并颅内出血诊断或治疗的延迟增加了血友病患者致残、致死率。因此,替代治疗必须早期、足量、足疗程,而急诊室医生,对血友病患者疑似颅内出血时,应立即进行治疗。
拔牙出血 拔牙前要保证患者输注一定剂量的凝血因子,适当提高因子水平。氨基己酸或氨甲环酸可以在因子输注前就开始使用,连续使用5～10天。拔牙后局部可以使用明胶海绵(氨基己酸或凝血酶)压迫止血,并应连续食用流食或少渣食物3～5天。儿童乳牙脱落时也可能发生出血,可采用按压或冰敷,如无效,可使用抗纤溶药物,很少需要输注凝血因子。
预防性治疗 预防性治疗是指间隔一定时间,定期给予一定剂量凝血因子来达到预防出血目的,从而减少出血造成的血友病患者致残、致死发生。WFH和WHO均推荐预防治疗作为重型血友病患者的最佳治疗策略,20世纪90年代以来,预防治疗已经逐渐广泛应用于欧美等经济发达国家。
根据预防治疗开始的时机,预防性治疗可分为初级预防治疗及次级预防治疗。初级预防治疗是指血友病儿童在发生第1～2次出血事件后,尚未出现关节损伤之前就开始预防治疗。次级预防治疗是指在有明显靶关节出血或出现关节损伤后开始预防性治疗。根据实施预防治疗时间的长短,预防性治疗还可分为临时预防治疗、短期预防治疗、长期预防治疗。临时预防治疗指在估计可能出血之前进行单一剂量的凝血因子注射;短期预防治疗一段时间内(数周或数月)对病人进行预防性注射凝血因子,从而阻止反复出血的靶关节进一步损伤;长期预防治疗是指从确诊血友病开始便进行长期预防注射,使其接近正常人生活,这是经济发达国家普遍采用的一种预防治疗策略。
目前推荐的预防治疗剂量多为输注凝血因子25～40 IU/(kg·次),血友病A患者3次/周,血友病B患者2次/周。但即使在一个国家内,也有很多不同的治疗方案在实施,不同剂量的预防治疗方案正在评估中。目前我国部分医疗机构已经在对血友病患者进行短期小剂量预防治疗并观察关节出血的情况。
在儿童的预防性治疗实施过程中,首先需要解决的是静脉通路问题,尤其在年龄较小的儿童。另外,昂贵的凝血因子费用也限制了预防性治疗的广泛应用,只有在血友病治疗经费充足的发达国家或发展中国家及一些能负担得起的患者才能应用。另外凝血因子供应的短缺也限制了预防性治疗在我国的开展。
其他药物辅助治疗 ①DDAVP(1-去氨-8-d-精氨酸-加压素):DDAVP为一种人工合成的加压素衍生物,可增加血浆FⅧ水平作用。常用于轻型血友病A患者和FⅧ:C水平较低的血友病A基因携带者,重型血友病A、血友病B无效。用药后30～60分钟可使FⅧ水平提高2～6倍。常用剂量为0.3～0.5 μg/(kg·次)静滴,12小时可重复1次。此药也可经鼻腔滴入。反复用药后FⅧ反应下降,疗效减低。DDAVP同时有抗利尿作用,可引起水潴留、低钠血症,应用时应注意水、电解质平衡。②抗纤溶药物:可用于轻型血友病患者,亦可与替代治疗同时使用。对口腔、舌、扁桃体、咽喉部出血及拔牙引起的出血效果好,对关节、深部肌肉、内脏出血效果差,在血尿、肾功能不全、休克时慎用或禁用抗纤溶药。对于使用凝血酶原复合物的血友病B病人不主张使用。临床上常用的抗纤溶药物包括氨基己酸、止血环酸等。③糖皮质激素:糖皮质激素可降低血管通透性,减轻关节、肌肉出血所致炎症反应,加速血肿吸收。适用于关节腔、腹腔、咽喉、颅内、泌尿系、髂腰肌、拔牙引起的出血等,也适用于产生FⅧ:C抗体者。一般用3～7天,总疗程≤2周。④止痛药物:阿司匹林及含阿司匹林的止痛药品禁用于血友病患者的止痛,对乙酰氨基酚和(或)可待因可用于血友病患者止痛,非类固醇类抗炎药可以谨慎地用于某些病人,如没有活动性出血或正在接受出血治疗的有慢性关节痛的血友病患者。
FⅧ/FⅨ抑制物治疗 FⅧ/FⅨ抑制物的产生是血友病替代治疗过程中的一个重要并发症,10%～15%的血友病A患者及2%～4%血友病B患者可产生FⅧ/FⅨ抑制物。该抑制物对FⅧ/Ⅸ:C有特异的中和反应。一般在患者治疗后10～20天内产生抑制物。目前的研究发现,遗传因素、FⅧ/Ⅸ基因突变类型和免疫反应的基因是抑制物形成的危险因素,尤其是FⅧ/Ⅸ基因突变类型最为重要。对于产生了FⅧ/Ⅸ抑制物的血友病病人,治疗上可选用大剂量FⅧ/FⅨ浓缩剂、肾上腺皮质激素、环磷酰胺、免疫球蛋白(IVIG),凝血酶原复合物或重组活化因子Ⅶ,也可使用血浆置换。
物理治疗血友病的治疗管理需要多学科的合作,物理治疗在预防残疾、促进关节肌肉系统功能恢复方面具有无可替代的重要作用。可以促进肌肉血肿和关节积血的吸收,消炎消肿,维持正常肌纤维长度,维持和增强肌肉力量,维持和改善关节活动范围。
急性关节出血时除输注一定剂量的凝血因子外,还需要遵循RICE原则:患肢休息制动;冰敷减轻疼痛及减少出血,可持续应用至出血12小时;根据受累关节不同给予压力绷带、夹板或枕头、吊索固定,局部压迫;抬高患肢。
理疗已作为急性关节出血治疗的一部分,在急性关节出血后48小时建议开始在物理治疗师指导下理疗并康复训练,目标是减轻疼痛,恢复关节正常活动范围,恢复和保持关节周围肌肉力量的正常和平衡。为促进血肿尽快吸收,在出血停止后,还可以进行低频脉冲磁场、水疗等物理因子治疗。
慢性滑膜炎期可以应用脉冲短波、低频脉冲磁疗、水疗减轻炎症,缓解疼痛,减少渗出并促进渗液吸收。支具和夹板可以对关节起到保护、支持作用。在急性出血得到控制的情况下,可以进行治疗性肌力训练。
慢性血友病关节病期物理治疗的作用是改善关节活动度、增强肌力、使关节功能最大化,可以进行水疗、抗阻训练、脉冲磁疗等物理治疗。
滑膜切除慢性滑膜炎经保守治疗无效时,可考虑滑膜切除术。滑膜切除术包括外科手术滑膜切除(关节镜或开放式切除)或非手术滑膜切除(化学性或放射性核素滑膜切除)。外科滑膜切除术目前已经很少应用。放射性核素滑膜切除术是目前治疗慢性滑膜炎最有效、便捷、花费少、损伤小的治疗方法。放射性核素滑膜切除术的适应证为:经3～6个月积极保守治疗效果不佳,仍反复关节出血(6个月内>3次),关节功能尚好且影像学无明显关节破坏表现。
基因治疗 由于FⅧ的表达没有组织特异性,其止血水平远低于正常人体内含量,因此血友病是基因治疗最理想模型。基因治疗是将有功能的正常基因转移到患者体内以替代有缺陷的基因,从而获取治疗效果。目前血友病的基因治疗在动物实验和临床试验中都取得了突破性进展,这些都预示着完全治愈血友病已为时不远。