（1辽宁中医药大学辽宁沈阳110032）（2辽宁中医药大学附属第一医院内分泌科辽宁沈阳110032)(3中国医科大学附属第一医院肾内科)(4中国医科大学附属第一医院内分泌科)基金项目教育部博士点基金（20092133110004）辽宁教育厅（2009A492）辽宁教育厅优秀人才计划（LR2010026）【摘要】目的拟观察甲状腺功能减退时肾脏病理形态和肾脏功能。方法 将采用碘缺乏甲减肾损害大鼠模型，测定甲功（TT3、TT4及TSH）、血清肌酐（SCr）、血尿素氮(BUN)水平；光镜下观察肾脏形态。结果:［1］与正常对照组相比L-T4组及模型组BUN、SCr均增高［2］PAS染色比较： 21天成模时，模型组肾小球系膜轻度增生，用药56天后肾小球系膜中度增生，可见明显扩张的毛细血管。 L-T4组系膜增生较模型组明显减轻，仍可见毛细血管扩张。结论:甲减肾损害病理改变特点为系膜增生，毛细血管扩张。L-T4治疗对甲功的改善较好但未能逆转甲减肾损害大鼠的肾功能异常。【关键词】甲状腺功能减退症；肾脏损害；病理形态【中国分类号】R259【文献标识码】B【文章编号】1004-5511（2012）04-0436-01 甲减可对肾脏血液动力学产生影响，使肾血流量减少、肾小球滤过率下降。此外甲减时肾组织缺氧及低代谢可能会引起肾结构及功能的改变［1］。甲减越重，肾损害越重，甲减相关性肾损害及早治疗是可逆的，但对病程长、肾功能损害严重的患者，将导致不可逆转的肾功能不全、尿毒症，最终需要透析治疗［2］。由于甲减起病比较隐匿，L-T4（左旋甲状腺素）替代治疗后常未能逆转甲减肾功能。国内外关于甲减相关性肾损害的报导已有很多，但对甲减肾损害的病理特点和发病机制研究较少。
一 实验材料
1 . 实验动物 4周龄清洁级Wistar大鼠48只，雌雄各半，体重(110±20)g（由中国医科大学实验动物中心提供）。
2 .实验饲料 普通饲料：由沈阳市于洪区前民实验动物饲料加工厂提供；低碘饲料：采用全国重度缺碘地区河北省承德市隆化县大两间房村饲料加工厂提供（碘含量为20.llμg／kg）。
二 实验方法
1 . 动物模型的建立、分组及给药：将大鼠随机分为2组，正常组16只、实验组32只，实验组又随机分为模型组、L-T4组，每组各16只，正常组饲以双蒸馏水和普通饲料21天；实验组模型制备方法参照Kolaja法——饲以低碘饲料和1％高氯酸钠溶液(上海国药集团)19天，停用后续喂低碘饲料和双蒸馏水2天。各组均取8只留取尿样、血样标本以观测成模指标(按上述方法预实验已成模)。用药情况：正常组每日予2ml双蒸馏水灌服，继续饲以双蒸馏水和普通饲料56天；模型组(每日予2ml双蒸馏水灌服)、L-T4组（每日灌服2ml含药量约为 9.45μg/Kg优甲乐）,上述二组均饲以双蒸馏水和低碘饲料56天，各组均取8只留取尿样、血样标本以观测指标。
2 . 观测指标、检测方法及试剂盒：(1)TT3、TT4及TSH的测定：TT3、TT4：放免法(试剂盒由北京赛博润特科技发展中心提供)；TSH：ELISA法(试剂盒是美国RB公司提供)。(2)SCr、BUN测定：酶速率法(由日立1620全自动生化分析仪测定)。（3）尿碘测定(国标法)（4）肾脏形态观察:PAS染色(长春赛默瑞特PAS糖原染色试剂盒)。
三 统计学处理 数据处理采用SPSS 17.0软件进行统计分析，除尿碘以中位数（M）表示外，其余实验数据以均数±标准差（χ±s）表示，两组组间比较采用成组t检验， P<0.05为有统计学意义。三、 结果 各组甲功比较：处理21天后各实验组TT3 、TT4较正常组明显降低，TSH较正常组明显升高，各实验组间无明显差异。用药56天时，模型组TT3 、TT4、TSH与正常组比仍有明显差异。L-T4组与模型组相比TT3 、TT4均明显有明显恢复，与正常组无明显差异， TSH明显低于模型组，但仍高于正常组(见表1）。 各组肾功能比较：处理21天后与正常组相比各实验组BUN及SCr均明显升高,各实验组间无明显差异，提示甲减肾损害造模成功。用药56天时，模型组BUN及SCr与正常组比仍有明显差异。L-T4组BUN及SCr均略低于模型组但无统计学意义（见表1）。 各组尿碘比较：处理21天及用药56天时，各组尿碘明显低于正常组（见表1）。表1各组BUN、SCr、TT3 、TT4 、TSH比较（χ±s）及MUI (M范围)比较注：正常组：nomal team; 模型组：model team;L-T4组：L-T4 team; BUN：血尿素氮blood urea nitrogen;SCr血清肌酐serum creatinine；MUI：尿碘urine iodine .与正常组比较υs nomal group， aP<0.01，b P<0.05；与模型组比较υs model group， c P<0.01四 PAS染色比较：处理21天时与正常对照组比较模型组肾小球部分区域系膜细胞增生，系膜区扩大，系膜细胞数增多，系膜基质增多。用药56天时，与正常对照组比较模型组整个肾小球轻至中度系膜增生，毛细血管开放数量减少，模型组1系膜轻度增生，可见明显扩张的毛细血管, 模型组2系膜中度增生, 增生的系膜细胞聚在一起连成片。L-T4组增生较模型组明显减轻，毛细血管开放数量增多，仍可见毛细血管扩张（图1）。
注：A：成模时正常组；B：成模时模型组；C：成模56天时正常组；D：成模56天时模型组1；E：成模56天时模型组2；F：用药56天时L-T4组
图1 各组大鼠肾脏肾小球形态学改变（PAS×400）
Fig 1 The morphology of glomeruli in various group of rats（PAS×400）四、讨
论
国外研究报道自身免疫性甲减肾脏病理多是膜性肾病，以肾病综合征为主要表现［3］。而陆琴芬发现大部分肾组织中没有检测到抗甲状腺球蛋白抗原的存在，而甲减导致的肾功不全患者肾脏病理表现呈多种形式，以系膜增生性肾小球肾炎最多见［4］。卢溪蕊认为AITD肾损害的多样性可与AITD发病病程、个体免疫力差异有关［5］本次试验以碘缺乏致甲减肾损害大鼠为模型发现甲减肾损害的病理特点为系膜增生，系膜增生的程度随甲减时间的长短及个体的差异有所不同，在随着甲减时间的延长，肾小球系膜增生的程度更重，并且出现毛细血管明显扩张。
本次试验甲减肾损害的病理特点可能与以下二方面有关：（1）甲减伴发高血脂、缺氧和低代谢可使肾小球内皮细胞受损，从而激发肾小球内微炎症反应，可导致巨噬细胞通过细胞间信号传导作用和系膜细胞相互作用，从而使系膜细胞增殖和功能紊乱［6］。（2）本次试验用药56天后大部分模型组肾小球毛细血管扩张可能与慢性肾病的血流动力学变化有关，其特点是出球小动脉选择性收缩，肾小球毛细血管内静水压升高，这种血流动力学失调导致肾小球毛细血管襻突出。 本研究发现与模型组相比L-T4组BUN及SCr无明显差异这可能与它对肾脏形态的恢复程度有关，在甲减肾损害的治疗上提倡早期诊治，在肾脏形态的改变上应更关注对肾小球毛细血管床的恢复。参考文献［1］郝孝君,刘长山,吴建文，等.甲状腺功能减退并肾功能受损40例分析［J］.中国中西医结合肾病杂志,2002，3(3):102-104.［2］秦玉萍,于洋,董海英，等.甲状腺机能减退症致肾损害临床分析［J］.中国实用医药,2010，05(18):250-252.［3］Valentín M, Bueno B, Gutiérrez E，el al. Membranoproliferative glomerulonephritis associated with autoimmune thyroiditis［J］. Nefrologia, 2004,24（3）:43-48.［4］陆琴芬,张耀全,王代红，等. 原发性甲状腺功能减退症相关性肾损害临床特点［J］. 中国综合临床,2006, 22(9):312-314.［5］卢溪蕊,帅国华.自身免疫性甲状腺疾病肾损害临床分析［J］.浙江临床医学,2001,3(11):821-823.［6］王迪浔，金惠铭．人体病理生理学（第三版）［M］．北京：人民卫生出版社，2008：