【关键词】 急性心肌梗死；心肌缺血再灌注损伤；发生机制；防治
中图分类号：R541.4 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2017.03.000
急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是急性冠状动脉综合征的一种，是心血管疾病中的急危重症，严重威胁人类的健康。据报道，2002年到2014年我国AMI死亡率总体呈上升态势，且与年龄呈正相关关系，单从2014年的数据看，中国AMI死亡率呈农村高于城市、发病年轻化的特点，年龄超过40岁者发病率明显升高，今后10年患病人数仍将快速增长[1]。随着急诊溶栓、急诊冠脉介入治疗和冠状动脉搭桥手术等AMI再灌注治疗技术的飞速发展和迅速推广，部分AMI患者能得到及时再灌注治疗。然而，心肌缺血再灌注损伤（myocardial ischemia-reperfusion injury，MIRI）是AMI治疗过程中不可忽视的重要问题，是当今AMI再灌注治疗时代不能实现心肌“有效再灌注”的主要原因和障碍，严重影响AMI患者心功能及预后，明显增加主要心血管事件（MACE）和死亡率，是当今国内外学者防治AMI研究的热点问题。MIRI的概念首先由Jennings[2]提出，其主要特点是AMI患者在接受急诊再灌注治疗时当梗死的相关血管开通后梗死区的心肌恢复血流再灌注，此时梗死区域的心肌组织结构反而受到严重破坏，导致大量心肌细胞梗死，严重影响心功能及其预后，这就是MIRI[3]，但目前其发病机制仍未完全阐明。笔者就MIRI的发生机制及其防治的研究进展作一综述。
1 MIRI的发生机制
目前认为MIRI受多种因素的影响，其发生机制尚未完全阐明，但有大量文献显示MIRI的发生可能与细胞内Ca2+超载、活性氧（ROS）的产生、中性粒细胞浸润、能量代谢障碍、心肌细胞凋亡等因素密切相关[4～5]。
1.1 钙离子超载
钙离子是细胞内重要的信号传导因子，作为第二信使传递胞内信息，它在细胞增殖、分化、成长和死亡过程中发挥重要作用。各种原因引起的细胞内Ca2+含量异常增多同时引起细胞结构与功能代谢障碍的现象，称之为钙超载（calcium overload）。当MIRI发生时，肌浆网钙泵破坏和大量氧自由基的破坏，心肌细胞膜通透性增加，使钙泵摄钙功能发生障碍，心肌细胞内钙离子不能回流钙离子库，而大量的胞外钙顺浓度梯度向胞内转移，引起胞内钙浓度快速升高；激活心肌细胞膜上Na+-K+-ATP 酶和Na+-Ca2+交换通道，Ca2+内流增加，引起胞内Ca2+浓度升高，加重Ca2+超载。这些钙超载的发生，破坏了心肌细胞骨架和线粒体结构，干扰线粒体的氧化磷酸化，促使线粒体释放细胞色素C，激活半胱氨酸蛋白酶和线粒体细胞凋亡信号通路，激活PLA2（磷脂酶A2）和钙敏感性蛋白，启动细胞凋亡系统，促使心肌细胞凋亡[6]。
1.2 活性氧的产生
活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）是含氧化合物的总称，其化学性质非常活泼，具有较强的氧化性，能氧化蛋白质、酶和核酸等多种有机物质。正常情况下，机体内存在一套完整的能清除氧自由基、氧的非自由基衍生物及过氧化物等ROS的系统，维持机体正常新陈代谢。当MIRI发生时，机体通过线粒体呼吸链、花生四烯酸代谢、黄嘌呤氧化酶等途径产生大量的ROS，引起心肌细胞氧化损伤，导致心肌细胞凋亡或死亡。随着ROS的堆积逐渐增多，ROS大量氧化细胞内蛋白质、酶和核酸等多种有机物质，使线粒体功能严重受损，细胞膜通透性明显增加，细胞内信号传递发生障碍，促使大量心肌细胞凋亡。这是MIRI早期心肌细胞损伤的主要原因之一[7]。
1.3 中性粒细胞浸润
MIRI是一个复杂的病理生理学过程，以中性粒细胞（PMN）浸润为主的炎症是造成MIRI的重要因素之一[8]。PMN是体内重要的炎症促发因子，当发生MIRI时，可导致心肌组织表面的内皮结构受损，容易促使PMN黏附于心肌血管内皮，可以诱发并释放大量促炎细胞分子，如TNF-α、IL-6、IL-10等，促使白细胞黏附、聚集于心肌表面并嵌顿和堵塞毛细血管，引起微循环障碍，加重组织缺血缺氧，产生大量的ROS，增强脂质过氧化反应，释放细胞毒性物质，使血管通透性明显增加和心肌组织损伤加重，导致内皮细胞功能严重障碍等。刘文霞等[9]研究发现，MIRI发生后PMN浸润明显，单核细胞趋化蛋白活性显著升高，释放蛋白水解酶和细胞间黏附分子（ICAM-1）以及各种细胞毒性物质，加重内皮功能障碍和心肌细胞损伤，应用丹皮酚可以抑制心肌内中性粒细胞浸润而保护心肌细胞。而TNF-α是一种重要的炎症因子，当发生MIRI时可合成和分泌大量TNF-α[10]，刺激PMN表达黏附分子，促进中性粒细胞聚集并释放ROS和蛋白水解酶等物质，加重MIRI的心肌损伤程度。
1.4 能量代谢障碍
心肌的能量供应主要来源于心脏的脂肪酸和葡萄糖代谢，特别是脂肪酸β氧化和葡萄糖氧化。MIRI发生后脂肪酸和葡萄糖氧化会发生复杂的改变，氧化应激、钙超载、炎性反应等诸多因素使心肌细胞线粒体损伤，脂质氧化代谢减弱，糖酵解增加，能量代谢障碍，造成不可逆转的心肌细胞损伤。心肌发生缺血后，心肌细胞由有氧代谢转变成无氧代谢，线粒体的能量生成减少，作为心肌细胞代谢能量直接来源的ATP生成量也会减少，如果心肌细胞一直处于缺血缺氧状态，会导致ATP严重缺乏，引起心肌细胞凋亡，最终导致一系列代謝异常与紊乱。另外，由于MIRI使心肌细胞的能量代谢障碍，可导致心肌细胞基因表达异常，造成一些病理介质的释放，炎症反应更进一步增强，使心肌细胞损伤进一步加重，导致心肌细胞发生凋亡甚至坏死。
1.5 心肌细胞凋亡
细胞凋亡是生理性或病理性因素诱发的程序化细胞死亡，心肌细胞凋亡是导致MIRI的重要机制。MIRI时，氧化应激、缺血缺氧、钙超载、中性粒细胞浸润等多种病理生理的刺激因素发挥作用，心肌细胞可以通过线粒体凋亡、内质网应激凋亡、信号传导通路激活等途径使心肌细胞膜上的脂质过氧化，诱发心肌病理反应；同时MIRI可以直接诱发心肌细胞DNA变异，促使其凋亡。另外，MIRI时具有抗氧化、抗炎症的酶活性蛋白质失去活性，心肌细胞胞内相关蛋白受到攻击，导致心肌细胞凋亡。Thind GS等[11]研究证实，心肌细胞凋亡是MIRI的重要病理生理机制，是MIRI的核心因素，MIRI可以诱导大量的心肌细胞凋亡，细胞凋亡的多少决定着MIRI的轻重，抑制细胞凋亡可以明显减轻MIRI心肌细胞损伤程度。心肌细胞在心肌缺血再灌注期ROS、Ca2+超载等使线粒体肿胀和破裂，激活caspase级联反应，释放大量的凋亡相关蛋白，产生程序性凋亡[12]。心肌细胞凋亡主要与ROS、炎症因子和中性粒细胞浸润等有关。
1.6 细胞凋亡信号通路激活
MIRI发生时产生大量氧自由基，同时伴有Ca2+超载和中性粒细胞浸润等，导致心肌细胞凋亡信号通路被激活，使心肌细胞损伤加重。在这个病理生理过程中，单磷酸腺苷激活蛋白激酶（AMPK）通路、蛋白激酶C（PKC）、再灌注损伤挽救激酶（reperfusion injury salvage kinase，RISK）通路（即PI3K-Akt通路与ERK1/2激酶级联通路）、Janus激酶（Janus kinase，JAK）/信号转导与转录活化因子（signal transducers and activators of transcrip-tion，STAT）、磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB）等多个细胞凋亡信号通路被激活而参与MIRI的发生机制，并且信号通路之间相互影响，直接或间接影响线粒体，促进或抑制心肌细胞的凋亡。比如P13K/Akt信号通路，具有调控细胞的增殖、凋亡、分化等重要生理活动的功能，AKT处于PI3K/Akt通路的中心环节，通过调控下游的多种效应分子对保护器官的MIRI中发挥重要作用[13]。
2 MIRI的防治
由于MIRI的发生机制复杂多样，目前临床上很多学者一直从炎症反应、细胞凋亡、细胞信号传导通路等不同角度去不断深入探索MIRI的防治措施，包括药物预适应和各种心肌缺血预处理，药物方面主要概括为西药类和中医药类两大类。但这些防治措施临床效果各不同，仍需进一步临床试验[14]。
2.1 心肌缺血预处理
心肌缺血预处理是1986年Murry等学者首次提出，其主要是在心肌缺血再灌注前进行多次短暂的缺血/再灌注，使心肌对缺血产生耐受，从而保护心肌细胞。目前主要包括心肌缺血预适应（ischemic pre-conditioning，IPC）、心肌缺血后适应（ischemic post-conditioning，I-postC）和远程缺血预适应（remote ischemic preconditioning，RIPC）。IPC因其临床不可预测性及可控性较差，已逐渐被淘汰。I-postC具有更强的可预测性和临床可控性，在PCI术中应用I-postC处理，在改善 ST 段回落、降低心肌坏死标记物、减少心肌细胞坏死、改善心功能等方面具有重要作用。RIPC主要通过神经、体液途径刺激心脏传入神经而使心肌对缺血产生耐受，但这些防治措施的临床研究结果并不完全一致，其心脏保护作用仍有待进一步深入研究证实[15～16]。
2.2 西药类对MIRI的防治作用
研究表明，临床上有些西药对MIRI有一定的防治作用。腺苷与别嘌呤醇可以减少MIRI心肌细胞的炎症反应，减少氧化应激、中性粒细胞浸润等，促进有氧糖酵解和抑制MPTP的开放，保护心肌细胞[17]。阿托伐他汀钙属于HMG-CoA还原酶选择性抑制药，给予阿托伐他汀预处理，能有效降低心肌TNF-α和IL-1β浓度，抑制NF-κB表达，减轻炎症反应，降低心肌细胞凋亡，减轻再灌注损伤，减少心室重塑，改善心功能，强化他汀治疗效果更加明显，而阿托伐他汀钙制备成纳米结构脂质载体后可显著提高阿托伐他汀钙对大鼠MIRI的保护作用[18～19]。吗啡等阿片类药物后处理能够促进心肌细胞Bcl-2基因蛋白表达、激活ATP敏感性钾通道（KATP）和Akt/eNOS、NO/cGMP信号通路、激活阿片受体、抑制MPTP的开放等途径，增加冠脉血流量，提高心肌细胞的抗氧化能力，减少氧自由基的生成和心肌细胞凋亡，保护MIRI心肌细胞[20]。曲美他嗪通过保存缺血细胞内的能量代谢，防止细胞内ATP水平下降，在维持细胞内环境稳定的同时确保离子泵的功能完善和跨膜钠-钾泵正常转运，减少细胞内酸中毒以及阻止心肌细胞内钠和钙的聚集，保护细胞收缩功能和限制氧自由基造成的细胞溶解及内膜损伤，有效地缓解 PCI术后心肌缺血所引起的再灌注损伤[21]。习明明等研究发现[22]，比索洛尔通过激活PI3K/AKT/GSK3β通路而提高AKT、GSK3β磷酸化水平，减少ROS产生，增加细胞的活性，从而减少缺氧/复氧所引起的氧化应激，对心肌细胞具有明显的保护作用。
2.3 中医药类对MIRI的防治作用
MIRI的防治是当今防治AMI的研究热点和难点，而近年来中医药防治MIRI越来越受到广大学者的关注。PI3K/AKT/GSK-3β信号通路在心肌细胞缺血/缺氧培养、心肌缺血/再灌注损伤及离体心脏心肌缺血/再灌注损伤中的保护作用已经得到证实。薛一涛等[23]研究小组观察到复心汤可通过抑制心力衰竭大鼠心肌细胞PI3K/Akt/GSK-3β信号通路表达、减轻心肌重塑而改善心功能。吕磊团队[24]认为川芎嗪预处理能减少在体大鼠心肌IR所致心肌酶释放和ATP下降，减轻线粒体损伤，其主要机理是通过PI3K/Akt-GSK-3β信号通路介导发挥其MIRI心肌细胞的保护作用。顾云等人[25]研究发现，参附注射液可以通过调节心肌细胞凋亡相关基因的表达而减少心肌细胞凋亡，从而发挥其对MIRI大鼠心肌细胞的保护作用。李佳认为[26]，红景天苷可能通过激活PI3K/AKT/GSK3-β信号通路保护MIRI大鼠心肌细胞。还有不少学者认为中药对MIRI具有保护作用[27]，芪参益气滴丸预处理能显著增加MIRI心肌血流量，改善心肌细胞的能量代谢，从而起到保护MIRI心肌细胞、改善心功能作用；黄芪通过激活心肌细胞Na+-K+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶活性减少钙超载而发挥其对心肌组织的保护作用；葛根素能减少心肌细胞凋亡、缩小心肌梗死面积；复方丹参滴丸和丹参注射液可以减少Bax和Caspase-3蛋白表达、提高Bcl-2蛋白表达而抑制心肌细胞凋亡。我们的研究发现[28]，龙血竭对急性心肌梗死家兔的心功能起到很好的保护作用，其可能机制是通过抑制MIRI发挥保护作用。由此可见，中医药可能通过激活细胞凋亡信号通路、减轻Ca2+超载、减少炎性细胞浸润、减少ROS產生、抑制心肌细胞凋亡等机制发挥其对MIRI心肌细胞的保护作用，其多靶点、多调控、多途径在防治MIRI方面有很多优势，但仍有待深入去研究和实践。
3 未來与展望
MIRI形成是一个多因素、多步骤的复杂过程，其发生机制尚不完全清楚，深入研究MIRI的发生、发展机制，寻找有效防治MIRI的措施尤为重要，是当今国内外学者对AMI防治研究的热点和难点。随着研究的深入，人们将从分子生物学、基因水平等多维度对其调控机制和信号分子改变等多途径、多靶点去探索其发生机制及防治措施，为防治MIRI提供更多的科学依据。
参 考 文 献
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（收稿日期：2017-04-09 修回日期：2017-06-11）
（編辑：潘明志）