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基因组就是一本历史书

时间:2022-11-07 14:35:05 来源:网友投稿


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一个物种的基因组就是一本历史书,描绘了这个物种的整个进化过程。

最近这10年,生物学进步最快的领域就是基因组学。随着DNA测序技术变得越来越便宜,基因序列的分析手段越来越先进,很多此前完全无解的问题终于看到了曙光。

举例来说,人类的祖先是从什么时候开始饮酒的?这可不是一个醉鬼提出来的傻问题,而是一个很有价值的好问题,原因在于酒精(乙醇)是一种毒药,会导致肝病、癌症、心脏病,甚至精神性疾病,害处远大于好处。既然这样,人类居然还要进化出饮酒的习惯,可见这个问题不简单,背后肯定有一个大家想不到的原因。

有人曾经提出过一个假说,认为人类是在9000年前才开始饮酒的,那时人类刚刚发明出农业,第一次有了多余的粮食需要储存。粮食放久了容易变质发酵,发酵的产物之一就是乙醇。如果人类不能饮酒的话,变质的粮食就没法吃了。

这个假说基于一个事实,那就是绝大部分高等生物是不能直接利用乙醇的,必须先将其分解掉。如果我们的祖先体内没有能够分解乙醇的酶的话,一旦粮食变质就只能扔掉,太浪费了。幸好人类进化出了乙醇脱氢酶(ADH4),可以把乙醇变为乙醛。这是乙醇分解的第一步,有了它,人就可以利用变质的粮食,在进化上占据先机。

大部分灵长类动物体内都有ADH4,但这是一组酶的统称,可以催化很多不同类型的反应,乙醇脱氢反应只是其中的一种。美国佛罗里达州圣塔菲学院(Santa Fe College)的生物遗传学家马修·卡里根(Matthew Carrigan)博士决定研究一下这组酶的进化过程,他和同事们收集了28种哺乳动物(其中包括17种不同的灵长类动物)的ADH4基因序列,然后将这些DNA序列输入电脑,通过一套复杂的算法构建出了这个基因在过去7000万年时间里的进化过程。换句话说,科学家们推算出了ADH4基因在过去7000万年里每一时刻的基因序列都是什么样子的。

光有基因序列还不够,还要看基因产物(也就是酶)的催化能力。现有的动物还好说,只要抓来一只,从组织中提取出ADH4酶就行了。但是已经灭绝的古代动物怎么办呢?它们的身体早已腐烂,只剩下化石,没法做研究了。

卡里根想出了一个巧妙的办法,解决了这个问题。他和同事们将电脑推算出来的各个阶段的ADH4基因序列通过转基因的方式转入细菌,让细菌代替动物,生产出相应的蛋白质(酶),这样就可以研究那些早已灭绝的动物体内的ADH4了。

卡里根博士将实验结果写成论文,发表在2014年12月1日出版的《美国国家科学院院报》(PNAS)上。研究表明,ADH4大约在1000万年前发生了一个单点突变,也就是DNA序列中的一个字母发生了变化,这个变化大大提高了ADH4分解乙醇的能力,终于让人类的祖先获得了饮酒的本领。

这个ADH4基因变异的时间节点非常关键。古人类学家普遍认为,人类的祖先大约在1000万年前从树上下来,开始在地面上讨生活。树上的果实掉到地上,其中的糖分很容易通过发酵变成乙醇。于是,科学家们得出结论说,人类祖先之所以进化出消化分解乙醇的能力,就是为了能够利用这些掉在地上的腐烂水果。

再举个类似的例子。众所周知,在现代医学出现之前,人类最主要的死因是传染病,微生物(尤其是病菌)是人类最凶恶的敌人。我们的祖先能否健康地活到成年,很大程度上取决于他/她能否扛得住病菌的侵袭。

俗话说,兵马未动,粮草先行。古代战争比的往往不是士兵的战斗力,而是粮草供应的好坏。同理,人体对抗病菌的一个有效手段就是保护粮食,通过这个办法把病菌饿死。不过,这里所说的粮食不是葡萄糖或者蛋白质,而是铁元素。

铁是生命必须的微量元素,没有铁,很多生理过程都没办法进行。人身体里的铁元素大都藏在细胞里,病菌是吃不到的。但是来自食物的铁离子需要通过血液循环系统运送到人体组织当中去,病菌便找到了可乘之机。这就好比评书中常见的截粮车桥段,这是病菌们获得铁元素的唯一的机会。

科学家们早就知道,人体内负责运输铁离子的“运粮车”名叫转铁蛋白(Transferrin),这种蛋白质在pH中性的环境下能够将铁离子牢牢地抓住,就好像粮食被装在袋子里一样。一旦到达指定地点,转铁蛋白就会在细胞表面受体的作用下被吞进细胞内,此时铁离子周围环境的pH值迅速降低,铁离子和转铁蛋白之间凝聚力骤然下降,于是铁离子被释放出来,进入细胞,就好像粮袋被扎破了一样。

由于转铁蛋白的保护作用,使得血液中的铁离子很难被病菌吃到。经过多年的进化,病菌们终于找到了破解之法。研究发现,一些常见病菌,比如导致脑膜炎、淋病和败血症的病菌进入人体后,便会迅速合成一种“转铁蛋白结合蛋白”(Transferrin Binding Protein,以下简称TbpA)。顾名思义,这种蛋白质可以和转铁蛋白发生特异性结合,然后从对方那里把铁离子抢过来。一旦进化出了这种蛋白质,病菌就会迅速繁殖,直到把宿主杀死为止。

那么,人为什么直到现在还活着呢?这是因为我们的祖先想出了对策,那就是改变自身转铁蛋白的三维结构,使之不那么容易地被对方抓住。病菌抓不住转铁蛋白,吃不到足够的铁,就会被饿死。

当然了,病菌和人体都没有那么聪明,上述过程全都是被动地发生的,也就是说,一方首先发生随机突变,其中最好的突变体活了下来,把对手逼到绝境,后者再通过随机突变,从中选出应对之法。

这个过程科学家们早在40年前就知道了,但因为基因突变不可能被化石保留下来,双方之间每一次较量的细节都丢失了,完全不可考。但是,正像前一个故事那样,随着DNA序列分析技术的提高,科学家们终于找到了破解之法。美国犹他大学人类遗传学系教授尼尔斯·埃尔德(Nels Elde)和同事们利用先进的基因分析法,分析了21种灵长类动物的转铁蛋白DNA序列,在电脑上绘出了转铁蛋白基因序列的进化树。之后,研究人员又用类似的方法分析几十种相应病菌的TbpA基因序列,和前者进行比较,终于搞清了转铁蛋白和TbpA这对冤家在过去4000万年里的对抗史。

埃尔德教授将研究结果写成论文,发表在2014年12月12日出版的《科学》(Science)期刊上。这篇论文详细描述了过去4000万年里TbpA基因的每一次突变,以及转铁蛋白的每一次应变。如果应变来得不够及时,人类就不存在了。

“人体和病菌之间的这场争夺铁元素的战争很大程度上决定了人类这个物种的兴亡。”这篇论文的第一作者,埃尔德实验室的博士生马修·巴博尔(Matthew Barber)对记者说:“我们之所以活到今天,与这场战争的胜负有很大的关系。”

这场战争还远未结束。据统计,如今地球上大约有四分之一的人体内带有一种突变型转铁蛋白,这一突变让某些常见病菌不那么容易抢走铁离子,这就相当于增加了这部分人抵抗细菌感染的能力,科学家们把这一现象称为“营养免疫”(Nutritional Immunity)。营养免疫是目前一个很热门的研究领域,如果科学家们掌握了其中的秘密,就有可能发明出一种新的抗感染的方法,帮助人类抵抗病菌的侵袭。

从这两个案例可以看出,一个物种的基因组就像一本历史书,把这个物种在进化过程中发生的所有惊心动魄的历史事件全都记录了下来。著名的英国进化生物学家理查德·道金斯(Richard Dawkins)博士曾经说过,一个物种的基因组就是它的祖先被世世代代的自然选择刻画切削而成的,从理论上讲,如果一个知识渊博的动物学家手里有了一套完整的基因组,就应该能够重建出这个物种祖先的生存环境。

早晚有一天,历史学家们可以通过分析基因组,重写人类历史。

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