摘要：目的 探讨急性早幼粒细胞白血病（APL）患者二次复发后的诊治及预后。方法 回顾性分析1例APL二次复发后的临床资料并复习相关文献。结果 该例患者第一次复发后再诱导达二次缓解，后行自体造血干细胞移植，但1月余后患者再次复发，予地西他滨、维甲酸、三氧化二砷联合治疗后骨髓能获得缓解，但是患者骨髓抑制时间长，后又合并中枢神经系统白血病（CNSL）、颅内出血等情况而死亡。结论 地西他滨治疗急性早幼粒细胞白血病二次复发有一定疗效，但其骨髓抑制时间长，长期疗效有待进一步研究。
关键词：地西他滨，急性早幼粒细胞白血病，复发，自体移植
急性早幼粒细胞白血病（APL）是一种特殊类型急性髓系白血病，起病凶险，容易发生DIC引起死亡。近二十年来，随着全反式维甲酸（ATRA）及砷剂的应用，临床缓解率及长期生存率明显提高，成为可以治愈的白血病之一。但仍有少部分难治或复发患者存在，现对我院1例地西他滨联合维甲酸、三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病自体移植后复发患者进行报道，同时复习相关文献。
1临床资料
患者，男性，54岁，因"牙龈肿痛、发热伴乏力半月"于2011年1月25日入院。既往有"高血压"病史十余年，口服降压药维持血压，有"痛风"史十余年，有"结核性胸膜炎"病史。入院查体：BP 140/90 mmHg。右下肢脚踝内侧可见一长约3cm结痂伤口，周围可见直径约10 cm片状瘀斑，右侧鼻腔可见少许血痂，有填塞物，胸骨无压痛，肝脾肋下未及。入院查血常规：WBC 11.11×109/L，Hb 95g/L，PLT 31×109/L，血凝常规：PT：Fbg 1.5g/L，D-D二聚体I5.75 ug/ml。白细胞分类：N 8%，L 14%，幼稚+早幼粒细胞>78%；生化全套：GGT 158.0 U/L，血糖：9.2 mmol/L，TG3.34 mmol/L，LDH：444.0 U/L。免疫分型示分析83.2%细胞群体CD34、CD13、CD33、CD2阳性，其余阴性，为髓系表达；PML/RARα融合基因定量报告示：10808copies/10000ablcopies。染色体：46，XY，t（15；17）。入院后予维甲酸10 mg tid、三氧化二砷10 mg qd双诱导治疗，并输注血浆等对症支持，诱导两天后白细胞升高，并出现体重增加、发热，查胸部CT：左侧胸腔少量积液，左上肺及右下肺轻度感染，考虑诱导分化综合症，予抗感染及地塞米松、柔红霉素治疗效果不佳，诱导第7 d WBC升至36.01×109/L，停用维甲酸，继续予三氧化二砷诱导、间断柔红霉素治疗，诱导第14 d血常规：WBC 3.34×109/L，Hb 84 g/L，PLT 33×109/L，考虑分化综合症好转，继续加用维甲酸诱导。诱导治疗第23 d查血常规：WBC 8.99×109/L，Hb 75 g/L，PLT 75×109/L，复查骨髓形态示：急性早幼粒细胞白血病化疗后早幼粒细胞比例正常但嗜酸性粒细胞比例升高，红系受抑。本病缓解后停用维甲酸、三氧化二砷，并行腰穿及预防性鞘注，脑脊液检查未见异常。患者于2011年4月9日予柔红霉素60 mg，d1～d2+柔红霉素40 mg d3单药巩固化疗。2011年6月16日予艾诺宁10 mg*3 d单药巩固。2011年10月19日予善唯达 10 mg qd d1-3，阿糖胞苷50 mg q12 h d1-5巩固化疗。巩固化疗期间复查骨穿均在缓解中，PML/RARα均阴性；并腰穿及预防性鞘注3次，脑脊液检查均未见明显异常。
化疗结束后患者予维甲酸、复方黄黛片交替维持治疗5个月，后患者自行停药，未定期门诊对访。患者2012年10月食用海鲜后出现全身皮疹，瘙痒明显，查血常规： WBC 4.5×109/L，Hb 117 g/L，PLT 47×109/L 。2012年10月15日复查骨髓象示：原幼细胞及早幼粒细胞比例偏高，占72%。MRD：11.7%。考虑本病复发，予维甲酸、三氧化二砷再诱导，并联合吡柔比星化疗，期间因白细胞过高暂停维甲酸（WBC 126.2×109/L），治疗期间血象逐步下降，2012年11月21日血常规WBC 0.76×109/L，Hb 47 g/L，PLT 4×109/L。2012年11月22日骨髓象：M3复查本次髓象示：粒系比例明显偏高，嗜酸细胞比例偏高。PML-RARa定量报告：5632copies/10000ablcopies。患者同时合并感染、胸闷、气急，予联合抗感染、无创呼吸机辅助支持等治疗好转。根据骨髓形态及融合基因结果考虑本病未缓解，继续予维甲酸、三氧化二砷诱导治疗，2012年12月17日血常规WBC 1.65×109/L，Hb 69 g/L，PLT 83×109/L复查骨髓象示：急性早幼粒细胞白血病-M3髓象基本完全缓解。并行腰穿及预防性鞘注，脑脊液未见异常。2013年1月8日复查骨髓涂片示：M3髓象仍在缓解中，PML/RARa快速FISH阴性，并行腰穿及预防性鞘注，脑脊液未见异常。2013年1月9日起予"中剂量阿糖胞苷+米西宁"巩固化疗，具体为：阿糖胞苷1.0g q12 h*4 d d1-4、米西宁10 mg qd*2 d d5-6，化疗结束后骨髓抑制期予G-CSF动员，并于2013年1月28日成功采集自体外周血造血干细胞，MNC：1.7×108/kg，其中CD34+%：0.61%，CD34+细胞计数：1.04×106/kg。2013年2月22日复查骨髓涂片：急性早幼粒白血病M3在缓解中，PML/RARα定量：<10copies/10000ablcopies。2013年2月26日开始FAB减低剂量方案预处理，于2013年3月8日回输自体造血干细胞，+1 d起予G-CSF促进粒系重建，骨髓空虚期合并发热，予抗感染对症支持治疗好转，+14 d粒系重建，+30d左右血小板逐步回升。+31 d（2013年4月10日）复查骨穿示：M3髓像缓解中，早幼粒2.5%。PCR未检测到PML-RARα融合基因。后患者好转出院。
患者2013年5月19日因进食海鲜后出现皮疹，2013年5月27日查血常规示 WBC 4.6×109/L，Hb 68g/L，PLT 12×109/L，复查骨髓示M3复发骨髓象。患者尚未寻找供体且根据患者及家属意愿，不考虑行异基因造血干细胞移植。2013年5月30日起尝试予地西他滨（晴唯可）25 mg qd*5 d去甲基化治疗、维甲酸及三氧化二砷双诱导治疗，后患者一直处于骨髓抑制状态，2013年6月18日WBC 1.1×109/L，Hb 71 g/L，PLT 3×109/L。复查骨穿示：M3复查髓象在缓解中伴嗜酸性粒细胞比例增高。PML/RARα定量：2399copies/10000ablcopies，考虑本病尚未缓解。三氧化二砷用至第28 d（2013年6月26日）予停用。2013年6月27日出现腰背部及左下肢带状疱疹，2013年6月28日出现上消化道出血，2013年6月30日患者诉头痛，头颅CT示蛛网膜下腔出血，予抗病毒、止血、抑酸、脱水、输注血小板等对症支持治疗后病情好转，但患者血象始终低下，2013年7月18日血常规WBC 1.8×109/L，Hb 69 g/L，PLT 13×109/L，当日予复查骨髓形态示：急性早幼粒细胞白血病在缓解中，有核细胞增生低下。PML-RARα定量：<10copies/10000 abl copies，结合骨髓形态及融合基因结果考虑本病在缓解中。经治疗患者带状疱疹、上消化道出血、蛛网膜下腔出血等情况好转，患者三系低下考虑为地西他滨骨髓抑制期较长有关。
2013年7月22日起予地西他滨35 mg（晴唯可25 mg+10mg） qd*3 d、维甲酸10 mg tid*21 d、三氧化二砷10 mg qd*21 d治疗，2013年8月15日血常规：WBC 1.4×109/L，Hb 71g/L，PLT 24×109/L，2013年9月10日复查后骨髓形态示完全缓解。2013年9月10日起再予维甲酸10 mg tid（14 d）、三氧化二砷10 mg qd（14 d）， 2015年10月15日复查骨髓形态：髓象在缓解中（早幼粒细胞1.5%）。PML-RARα定量：37copies/10000 abl copies。2013年10月21日血常规示血红蛋白 78 g/L，血小板计数 9×109/L，白细胞计数3.2×109/L，2013年10月22日予维甲酸10 mg tid（14 d）、三氧化二砷10 mg qd（14 d）。2013年10月19日患者诉头痛，2013年10月23日行腰穿及鞘注，脑脊液蛋白定量 1.23 g/L，潘氏试验 阳性（1+），白细胞计数1320.00×106/L。考虑合并CNSL，予间断腰穿及鞘注化疗药物，2013年10月28日脑脊液常规示潘氏试验 阳性（2+），红细胞计数3650.00×106/L，白细胞计数 5200.00×106/L，嗜中性粒细胞 10.00%，颜色灰白，淋巴细胞 70.0%，透明度混浊，异常细胞20%。2013年12月09日脑脊液蛋白定量 0.47 g/L，红细胞计数 550.00×106/L，白细胞计数 0.00×106/L，潘氏试验阴性。2013年12月09日予三氧化二砷10mg qd*14 d治疗。2014年01月03日患者出现神志不清，胡言乱语，头颅CT示：颅内散在出血点，蛛网膜下腔出血。予对症支持治疗后无明显好转，1 w后患者死亡。
2讨论
急性早幼粒细胞白血病诱导阶段予维甲酸、砷剂联合化疗药物治疗，达到CR后巩固及维持治疗。对于难治/复发患者可选择进入临床研究或行造血干细胞移植，对于首次复发后获得二次缓解且融合基因阴性的患者可行自体造血干细胞移植[1]。该病例中患者因未能按要求行巩固维持治疗于一年半余复发，首次复发后获得二次缓解且融合基因阴性，并行自体造血干细胞移植，但移植后仅1月余又再次复发，该患者不考虑异基因造血干细胞移植，此时该如何进行有效治疗成为难题。去甲基化药物地西他滨治疗MDS的疗效已被广泛认可，随着地西他滨的深入研究，发现大多数AML患者中存在2中或2种以上基因异常甲基化。体外应用地西他滨有助于诱导hPer3基因表达和促AML细胞凋亡[2]。近年来地西他滨也被用于治疗急性髓系白血病。地西他滨联合CAG方案被证实在复发、难治AML中有一定疗效[3]。地西他滨对APL患者NB4细胞有增殖抑制和诱导凋亡的作用[4]，地西他滨联合三氧化二砷对NB4细胞增殖抑制及诱导凋亡有协同作用，其机制可能与恢复或增加DAPK的表达有关。同时有研究表明地西他滨和全反式维甲酸均可以抑制APL细胞株HL-60的增殖以及促进HL-60细胞分化，两者联合应用有协同作用[5]。对于该例患者异基因造血干细胞移植是唯一可能治愈的方法，但患者不考虑，而单纯予维甲酸、砷剂联合化疗恐难取得良好疗效，根据地西他滨治疗AML的经验，我们尝试地西他滨联合维甲酸、三氧化二砷，治疗后复查骨髓形态提示再次获得缓解，PML-RARα定量：<10copies/10000 abl copies，提示治疗有效，但患者骨髓抑制时间长，三系一直低下，未予蒽环类等化疗药物巩固治疗，后又予地西他滨联合维甲酸、三氧化二砷巩固治疗一次，再次复查骨髓形态仍提示缓解，但融合基因阳性（37copies/10000 abl copies），虽然后续予维甲酸和/或三氧化二砷治疗，但自二次复发后7月患者因CNSL、颅内出血等原因死亡。根据上述治疗，我们认为地西他滨治疗APL复发有一定疗效，但同地西他滨治疗MDS患者时相似，骨髓抑制时间较长，血象恢复缓慢，而该患者系APL二次复发，需定期巩固化疗，这给我们后续再行巩固化疗造成一定难度。地西他滨对APL复发患者的疗效有待更多病例总结经验。
参考文献：
[1]中华医学会血液学分会.中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南（2014年版）[J].中华血液学杂志，2014，35：475-477.
[2]王晔恺，周吉航，周世权，等.急性髓系白血病患者hPer3基因启动子甲基化状态及其去甲基化对白血病细胞增殖的影响[J].中华血液学杂志，2011，32：317-321.
[3]Song LX，Xu L，Li X，et al.Clinical outcome of treatment with a combined regimen of decitabine and aclacinomycin/cytarabine for patients with refractory acute myeloid leukemia[J].Ann Hematol，2012，91（12）：1879-1886.
[4]Xiong MJ，Xiao RZ，Chen Y，et al. Decitabine inhibits cell proliferation and induces apoptosis of all-trans retinoid acid-resistant acute promyelocytic leukemia NB4-R2 cell line[J].Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi，2012，20：48-52.
[5]吕海容，邓琦，李玉明.地西他滨联合全反式维甲酸对HL-60细胞增殖及分化的影响[J].天津医药，2013，41：154-157.编辑/孙杰