[摘要] 乙型肝炎病毒（HBV）可累及机体多个脏器，如肝脏、肾脏、心脏等。目前HBV与肝损的相关性研究已日趋成熟，许多国内外学者将研究的焦点转入HBV与肾损害的相关性上，以至以后得名的乙肝相关性肾炎（HBV-GN）；本文将从最新研究热点入手，对其流行病学、临床特点、病理类型、发病机制及治疗等方面进行综述。
[关键词] 乙肝相关性肾炎；HBV感染；肾炎； 诊断
[中图分类号] R692.3；R512.62 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2013）05-0026-02
乙型肝炎病毒（HBV）感染与肾小球肾炎之间的联系逐渐引起国内外学者的普遍关注。全世界大约有4.0亿人口感染有HBV，在这些感染者中约高达16%的人群存在肝外表现，其中肾小球肾炎占3%[1]；我国HBV感染伴肾小球肾炎的发生率为6.8%～20%[2]。近几十年来，HBV-GN的相关研究逐渐增多，其发病机制、病理类型、临床诊治等方面研究取得了重大进展。现将其要点总结如下。
1 病理类型及临床特点
有文献报道，HBV-GN通常表现为由免疫复合物引起的膜性肾炎（MN）、系膜毛细血管性肾炎（MPGN）、系膜增生性肾炎（MsPGN）及IgA肾病；也有学者认为还可表现为局灶节段性肾小球硬化症（FSGS），但出现的概率很小[3]。成人男性HBV-GN发病率高于女性，其病理类型以不典型膜性肾病和IgA肾病为主，其次为系膜增生性肾炎和系膜毛细血管性肾炎，局灶节段性肾小球硬化症少见，临床多表现为肾病综合征[4]；儿童HBV-GN多见于学龄期男性患者，病理类型以非典型膜性肾病为主要表现，临床表现亦以肾病综合征为主[5]。最近有研究显示，东亚地区HBV-GN的临床特点与世界其他区域的有所差异。
2 发病机制
目前HBV-GN的发病机制仍不十分清楚，对此国内外学者各抒己见。
2.1 免疫复合物沉积介导的肾损伤
HBV-GN发病主要机制包括循环免疫复合物和原位免疫复合物沉积。①循环免疫复合物沉积：人体感染HBV后，机体可在血循环中依次产生抗-HBC抗体，抗-HBe抗体及抗-HBs抗体，形成相应的免疫复合物沉积于肾组织，并通过激活补体和免疫球蛋白导致肾脏损伤[6]。②原位免疫复合物沉积：原位免疫复合物形成导致上皮下免疫复合物沉积，沉积的免疫复合物参与HBV-GN的发病。
2.2 病毒直接感染肾脏所致损伤
目前研究表明，HBV-DNA在HBV-GN的肾小管上皮细胞以及肾小球内皮细胞、系膜细胞中均能被检出，其阳性率可达到66.7%～85.0%[7]。HBV DNA在肾单位和肾间质中存在时间越长，HBV-GN患者临床表现越重。提示HBV可直接感染肾组织，表达HBV抗原。近期有研究发现，HBV-GN组的肾组织TLR4的阳性率及阳性积分均高于非HBV-GN组，并与HBsAg分布基本一致，故推测TLR4信号通路机制在HBV感染导致的肾损中可能起到不可或缺的作用[8]。
2.3 遗传因素
据报道HBV-GN患者肾组织HLA-Ⅱ抗原阳性细胞数与原发性肾小球肾炎患者以及健康对照组相比，显著高于后两者。说明肾组织HLA-Ⅱ类强烈表达者易发生HBV-GN；另外Park等[19]发现不同HBV-G病理亚型与不同HLA-DR2等位基因具有相关性，而DRB1*1502与膜增性肾小球肾炎有关，DRB1*1501与膜性肾病有关，HLA-DQB1*0601与DRB1*1502有很密切的关联，也与乙肝相关性膜增生性肾小球肾炎有关。
2.4 免疫系统调节紊乱
有学者发现乙肝相关性膜性肾病（HBV-MN）患者CTL的活性较HBV携带者低，前者的IL-2、IFN-γ水平亦均较HBV携带者低，但IL-10水平较后者高，提示HBV-MN患者对免疫复合物的清除存在障碍。儿童HBV-GN发病率高于成人，这与儿童免疫系统发育不健全有关，随着免疫功能逐渐完善，部分患儿可获得自发缓解，这一事实向人们表明，免疫功能缺陷也许是HBV-GN的发病机制之一[6]。
2.5 自身免疫反应
HBV抗原存在于40%以上的狼疮肾炎的肾组织中，该疾病与HBV-GN在病理表现上有时高度相似，经过免疫荧光检查，也同样可以出现“满堂红”现象，故提示两者在发病机制上可能有相似之处。
3 HBV-GN的治疗
目前治疗原则为以抗病毒和对症支持治疗为主，在适当的情况下可考虑用适量的激素及免疫抑制剂。在治疗过程中采取联合或者序贯使用2种或以上不同作用机制的药物，已成为近年来研究的热点。
3.1 抗病毒治疗
①干扰素具有免疫调节、抗增殖及抗病毒作用研究表明，用干扰素-α-2b来治疗乙肝相关性膜性肾病，30%～40%的患者有效[10]。最近文献报道用干扰素-α-2b治疗乙肝相关性膜性肾病疗效有限性的原因可能与HBV表面基因的突变有关，研究结果显示，在复发和不应答患者中检测到HBV前S2及S区有着高突变性，从而提出HBV前S区的突变作为区分应答者与不应答者的预测因子的这一可能性的存在。Bhimma[11]等对24例黑人儿童患者进行的研究，结果提示，应用IFN-α-2b连续治疗16周，52.6%的患者HBeAg转为阴性，其HBV-DNA滴度水平降低，蛋白尿有所缓解，证实IFN-α可抑制病毒复制，减少尿蛋白。②拉米夫定主要适用于治疗前ALT水平较高，HBV DNA水平较低的患者，其副反应较少，但临床上易出现YMDD耐药风险；近期亦有报道表明，在YMDD耐药前，用拉米夫定治疗能有效降低血清HBV-DNA载量及减轻蛋白尿，但若长期使用拉米夫定（超过25±9个月），则YMDD耐药风险大大增加，一旦产生YMDD耐药，则会发生血清病毒学突破，从而导致HBV-GN的恶化[12]；Tang等[13]通过用拉米夫定治疗10例HBV-GN膜性肾病的患者得出，在治疗6个月及12个月时，肾病完全缓解者分别为40%和60%，而对照组仅有8.3%的患者完全缓解。③恩替卡韦：恩替卡韦在减少病毒耐药性方面，优于拉米夫定。
3.2 免疫抑制剂治疗
①激素治疗 在HBV-GN的治疗中，激素的作用目前尚无统一观点。多数学者认为，激素及其类似物可以使宿主对HBV的清除能力延缓，从而造成乙肝病毒复制增强，加重肝肾的损伤。②霉酚酸酯治疗 霉酚酸酯（MMF）作为一种新型免疫抑制剂已用于各种原发及继发性肾小球疾病的治疗；有学者研究观察到霉酚酸酯能抑制HBV的复制，但霉酚酸酯在治疗乙肝相关性肾病上因其病理类型不同，疗效也不同，对系膜增生性及膜性肾病起效快、疗效好，对系膜毛细血管性肾炎次之，对局灶阶段性肾小球硬化较差[14]。
3.3 联合治疗
因单药治疗HBV-GN具有一定的局限性，故联合用药已成为研究热点。孙希平等[15]研究了用阿德福韦酯加糖皮质激素治疗29例乙肝相关性肾炎患者，治疗后随访12个月，总有效率达86.2%，疗效显著，且安全费用低。张文杰等[16]在口服拉米夫定基础上加用中药肝肾合剂治疗，治疗组总有效率为90.9%，未发现明显不良反应。
HBV感染对HBV-GN发病及预后有着重要的影响。故明确发病机制、提高诊疗水平对早期诊断、早期治疗有着极为重要的意义，不仅能有效阻止HBV-GN的进展，而且能大大降低死亡率。但迄今为止，虽在HBV-GN的认识上取得了重大的进展，但因其发病机制、诊断及治疗等方面仍未取得统一观点，故有待进一步探索与研究。
[参考文献]
[1] Xu G，Huang T. Hepatitis B virus-associated glomerular nephritis in East Asia：progress and challenges[J]. Eur J Intern Med，2011，22（2）：161-166.
[2] 周长华，居建忻，朱月文. 乙肝相关性肾炎20例临床与病理分析[J].浙江实用医学，2009，14（2）：115-116.
[3] Khaira A，Upadhyay BK，Sharma A，et al. Hepatitis B virus associated focal and segmental glomerular sclerosis： report of two cases and review of literature[J]. Clin Exp Nephrol，2009，13（4）：373-377.
[4] 孙莉静，郭志勇，许静，等. 成人乙型肝炎病毒相关性肾炎患者肝肾病理损害的研究[J]. 上海医学，2009，32（9）：800-803.
[5] Bhimma R，Coovadia HM. Hepatitis B virus-associated nephropathy[J].Am J Nephrol，2004，24（2）：198-211.
[6] 吴碧青. 乙型肝炎病毒相关性肾炎发病机制研究进展[J]. 中国医学，2006，1（7）：446-448.
[7] Wang NS，Wu ZL，Zhang YE，et al. Existense and significance of hepatitis B virus DNA in kidneys of IgA nephropathy[J]. World Gastroenterol，2005，11（5）：712-716.
[8] 朱楠，周益，袁伟杰，等. 乙型肝炎病毒相关性肾炎中TOLL样受体4沉积特点及其意义[J]. 中华内科杂志，2011，50（12）：1008-1012.
[9] Park MH，Song EY，Aim C，et al. Two subtypes of hepatitis B virus—associated are associated with different HLA-DR2 alleles in Koreans[J].Tissue Antigens，2003，62（6）：505-511.
[10] Gous N，Bhimma R，Kew M，et al. Retrospective characterization of the S open reading frame of HBV isolated from children with membranous nephropathy treated with interferon-alpha2b[J]. Antivir Ther，2010，15（1）：61-69.
[11] Bhimma R，Coovadia HM，Kramvis A，et al. Treatment of hepatitis B virus-associated nephropathy in black children[J]. Pediatr Nephrol，2002，17（6）：393-399.
[12] Gwak GY，Lee CY，Lee DH. Clinical impact of the development of YMDD mutants inhepatitisBvirus-associatedglomerulonephritiis[J]. Hepatogastroenterology，2011，58（107）：1291-1295.
[13] Tang S，Lai FM，Lui YH，et al. Lamivudine in hepatitis B associated membranous nephropathy[J]. Kidney Int，2005，68（4）：1750-1758.
[14] 周光宇，苏雪梅，李德天，等. 霉酚酸酯治疗乙型肝炎病毒相关性肾炎的临床观察[J]. 中国实用内科杂志，2007，27（14）：1130-1132.
[15] 孙希平，杨谦，曹显刚. 阿德福韦酯加糖皮质激素治疗乙型肝炎病毒相关性肾炎29例[J]. 中国医药指南，2010，8（25）：8-10.
[16] 张文杰，毛维武. 肝肾合剂联合拉米夫定治疗乙肝相关性肾炎33例疗效观察[J]. 浙江中医药大学学报，2009，33（6）：798.
（收稿日期：2012-12-20）