[摘要] WAGR综合征是一种由于染色体11p13等的基因畸变导致的罕见遗传性家族性肿瘤综合征，其临床表现复杂，主要表现为：Wilms瘤、无虹膜畸形、泌尿生殖系统异常和智力发育迟缓。由于在中医基础理论中，“肾”与生殖系统、大脑的功能，以及“目”的关系是非常密切的。本文以中医理论中“肾精”的生理、病理为主线，将这些临床表现串联在一起；将肾的先天之精包括了染色体及其基因的正常结构、功能。将WAGR综合征中11p13等染色体及其基因突变理解为先天精气的不足或异常。
[关键词] Wilms肿瘤；五行；生殖系统；肾；目；脑；中西医结合
[中图分类号] R223 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2012）04（a）-0130-03
Understanding of WAGR syndrome from traditional Chinese medicine theory
CHEN Yong1，2 CHEN Rongliang3 LI Yanbin4 HAN Limin5
1.Postgraduate Student of Jiangxi Traditional Chinese Medical University, Jiangxi Province, Nanchang 330004, China; 2.Guangzhou Fuda Cancer Hospital, Guangdong Province, Guangzhou 550030, China; 3.Postgraduate Student of Zhejiang Traditional Chinese Medical University, Zhejiang Province, Hangzhou 310053, China; 4.Department of Cardiovascular, the Affiliated Hospital of Jiangxi Traditional Chinese Medical University, Jiangxi Province, Nanchang 330004, China; 5.Institute of Basic Medicine Research, Jiangxi Traditional Chinese Medical University, Jiangxi Province, Nanchang 330004, China
[Abstract] WAGR syndrome is one of the rarest familial hereditary ontological syndromes caused by the genetic mutations in the chromosome of 11p13. The main manifestations of the WAGR syndrome are Willms tumor, aniridia, genitourinary anomalies and mental retardation. As the "Kidney" in Traditional Chinese Medical theory is closely related with reproductive system, brain function, as well as eyes, this manuscript set the "kidney essence" as the principle line to connect these manifestations together. And we also conclude the congenital essence of kidney including the normal structures and functions of genes.
[Key words] Willms tumor; Five elements; Reproductive system; Kidney; Eyes; Brain; Integrative of traditional Chinese and Western medicine
Wilms瘤-无虹膜综合征（Wilms tumour-aniridia syndrome，WAGR综合征）是一种由于染色体11p13等的基因畸变导致的罕见遗传性家族性肿瘤综合征。 WAGR综合征临床常表现为：Wilms瘤（Wilms tumor，肾母细胞瘤）、无虹膜畸形（aniridia，眼睛中有颜色的部分，即虹膜的缺失）、泌尿生殖系统异常（genitourinary anomalies或gonadoblastoma，因为这种畸形常表现为性腺，即卵巢或睾丸的肿瘤）和智力发育迟缓（mental retardation）[1-2]。有意思的是WAGR综合征的这些经典的临床表现，可以被中医理论中“肾”的生理、病理很好的解释和紧密联系在一起，这是由于在中医基础理论中，“肾”与生殖系统、大脑的功能，以及“目”的关系是非常密切的。
1 Wilms瘤
目前国内缺乏该疾病的流行病学资料。WAGR综合征患者中50%会出现Wilms瘤[3]。在小于15岁的高加索小儿中，发病率为8.1/100万人口，亚洲的发病率约估计为2/100万人口[4]。Wilms瘤在男性的平均发病月龄为41.5个月，女性为46.9个月。在肾双侧发病的平均月龄男性为29.5个月，女性为32.6个月[5]。患者常常并发肾小球肾炎、肾病综合征等[6]。Wilims瘤的染色体改变主要定位于11p13（突变基因WT1）、11p15（突变基因WT2）、16q、 17q12-21、7p13等[6-7]，基因的突变导致了肾脏细胞增生、分化的异常。
中医认为人的先天之气是由肾精所化生，肾乃先天之本。是人的生长发育和物质代谢的基础，也密切决定了婴儿甚至成人以后疾病的病理生理。当胎儿从母体被娩出，我们可以将发挥正常功能的染色体、基因，及其编码的蛋白质作为“肾精”良好的一个方面[8-9]，即“肾精”的异常在这里可以理解为WT1等的变异，其导致了先天肾精气不足，气行血无力，“血聚而成瘤”的病变。
另外，有趣的是Wilms瘤会伴发过度生长综合征（overgrowth syndromes，包括Perlman、Simpson-Golabi-Behmel综合征、Soto综合征等[10]）亦有与中医理论相一致之处。沈自尹院士对“肾阳/阴虚症”的研究表明，该证与下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴、甲状腺轴、性腺轴的紊乱有着隐潜性变化关系[11]。而各种过度生长综合征正是由于基因突变导致这些内分泌功能的紊乱所造成。
2 无虹膜
除少数WAGR综合征患者没有表现出无虹膜畸形外，数绝大多数患者存在无虹膜畸形[1]，其主要是由于11p13的PAX6基因表达异常所致[12]。另外，据Knudson[13]的研究，大约10%散发性单侧Wilms瘤和所有双侧Wilms瘤患者中，都存在视网膜母细胞瘤抑制基因（RB1）的突变。
《灵枢·大惑论》云：“五脏六腑之精气，皆上注于目而为之精。精之窠为眼，骨（肾主骨）之精为瞳子，筋（肝主筋）之精为黑眼（中国人为黑色，其他人种可为绿，黄，红等），血之精为络，其窠气之精为白眼（巩膜部分），肌肉（眼外肌、眼轮匝肌等）之精为约束，后处于项中。”由此可见，与肾相联系的主要是在瞳孔（这可以从“肾气”绝，即人之将死时瞳孔变化的典型案例来理解）。文中与虹膜联系最密切的脏器是肝，谈到中医眼科，不得不提及肝于目的关系，并且“肝开窍于目”的理论已经被现代医学比较充分地说明[14]。但是中医理论认为“肝肾同源”，肝于肾的关系如同人的左右手。肾几乎与肝一样，与眼睛的瞳孔以及虹膜有较其他脏腑更为密切的联系。中医从肾论治来诊治眼部疾病亦有独到之处[15-17]。郭承伟[18]认为，肾主宰在着目的形成和发育。从这个层面上讲，“肾精”的不足（理解为，基因的突变和基因修复的失败）是无虹膜的中医病因。
3 泌尿生殖系统异常
位于染色体11p13的基因WT1表达物在C端含有Cys（2）-His（2）锌指结构，其分子量大约为45~49 KD。该蛋白质通过调控对细胞的生长有上调作用的基因如IGF2（胰岛素样生长因子-2）、PDGF-A（血小板生长因子-A）、EGFR（表皮因子生长受体）等来发挥作用[19]。WT1在泌尿生殖系统的发育、间质向上皮的转化中起非常重要的作用[20]。WT1基因的异常导致了WAGR综合征患者的泌尿生殖系统异常，表现为卵巢或睾丸的母细胞瘤、睾丸未降、阴道流血、先天性无子宫、原发性闭经等[21]。
中医的“肾”按其功能来讲主要包括了解剖的泌尿殖系统，以及一些内分泌系统。《素问·上古天真论》中，就描述了女子以7岁，男子以8岁为基数递增的生长、发育以及生殖能力的一系列变化，这个动态的变化即是基于肾的精气的变化。中医理论认为肾的精气主持着人体的一身精气。肾与生殖系统有着尤为密切的联系，“补肾壮阳”，滋补肾气有利于提高男性的性功能。《黄帝内经》中还提到“肾者，作强之官，伎巧出焉”，更说明了肾与生殖系统的密切关系。如果先天之精不足，表现在WAGR综合征即是其相关的畸形发育。当然，这中畸形发育在中医典籍中未见提及。
4 智力发育迟缓
部分WAGR综合征患者有智力发育迟缓的临床表现，主要是由于染色体11p13的基因PAX6突变所致[22]。
中医理论认为，肾主骨生髓。肾精具有促进骨骼生长发育和滋生骨髓、脊髓、脑髓的作用。肾精气充盛，骨髓、脑髓才得所养，发挥其“精明之腑”的生理功能[8]。反之，“肾精”不足，不正（可以理解为遗传性PXA6基因的变异），则导致WAGR综合征的脑发育迟缓。
5 小结
WAGR综合征是一种遗传性家族性肿瘤综合征，首先由德国医生Miller等[23]于1964年报道。数十年来，随着病例的不断增多，流行病学调查得以展开，临床的研究得以深入。除了文中所讨论的以四个经典临床表现的首字母开头的临床改变外还有其他很多临床表现，也包含其他的综合征。
本文以中医理论中“肾”的生理、病理为主线，将其与WAGR综合征的四大经典临床表现通过中医理论紧密联系在一起。笔者发现，肾精的先天之精包括了染色体及其基因的正常功能。将WAGR综合征中11p13等染色体及其基因突变理解为先天精气的不足，从而导致了Wilms瘤、无虹膜、泌尿生殖异常、智力发育迟缓等。在西医中，这些都是由于WAGR综合征中11p13等染色体及其基因突变所导致的。中医的理论也有与之相似之处，并没有把这几大类临床表现孤立开来，而是通过“肾乃作强之官”、“肝肾同源”、“肝开窍与目”、“肾主骨生髓，髓通与脑”等中医理论紧密结合。
虽然通过“肾”的生理、病理可以将WAGR综合征的四种临床表现联合起来，但由于中医不像西医是建立在解剖学、生物化学基础之上，所以对四种表现的中西医结合具体认识还比较牵强。笔者认为，随着中西医结合学科的糅合，这种中、西医之间的认识将会进一步加深。正如沈自尹院士所言：中西医结合研究，将推动更高层次的中医和西医互补[11]。
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（收稿日期：2011-11-23 本文编辑：冯 婕）