【摘要】 目的：观察并研究沙利度胺联合环磷酰胺与地塞米松治疗复发难治多发性骨髓瘤的临床疗效。方法：选取2013年7月-2015年6月本院接诊的复发难治多发性骨髓瘤患者50例，按照随机数字表法分为对照组（硼替佐米联合地塞米松）与观察组（沙利度胺联合环磷酰胺与地塞米松），各25例，对比两组的治疗效果和安全性。结果：观察组治疗总有效率为84.00%，与对照组相比差异无统计学意义（ 字2=2.58，P>0.05）；观察组不良反应发生率为12.00%，较对照组相对更低，差异有统计学意义
（ 字2=4.32，P<0.05），对所有不良反应患者进行对症处理后均恢复良好；观察组肾功能恢复时间和治疗时间分别为（18.49±3.20）、（32.19±6.59）d，均显著低于对照组，差异均有统计学意义（t=14.58、18.90，P<0.05）；观察组医疗费用明显低于对照组（t=13.16，P<0.05）。结论：沙利度胺联合环磷酰胺与地塞米松治疗复发难治多发性骨髓瘤临床效果确切，可显著改善患者的有关症状，且在治疗过程中不会发生明显的不良反应，安全性高，医疗费用相对更低，具备临床上推广应用的意义与价值。
【关键词】 沙利度胺； 环磷酰胺； 地塞米松； 复发难治多发性骨髓瘤
【Abstract】 Objective：To observe and study the clinical efficacy of Thalidomide combined with Cyclophosphamide and Dexamethasone in the treatment of recurrent refractory multiple myeloma.Method：From July 2013 and 2015 June in our hospital admissions difficult Zhido hair myeloma patients 50 cases，they were randomly divided into the control group（Bortezomib combined with Dexamethasone） and the observation group（Thalidomide combined with Cyclophosphamide and Dexamethasone），25 cases in each group，clinical effects and safety of two groups were compared.Result：The total efficiency rate of the observation group was 84.00%，compared with the control group，there was no statistical significance（ 字2=2.58，P>0.05）.The adverse reaction rate of the observation group was 12.00%，compared with the control group，there was statistical significance（ 字2=4.32，P<0.05），all adverse reactions of patients were symptomatic treatment after a good recovery.The renal function recovery time and treatment time of the observation group were （18.49±3.20），（32.19±6.59）d，they were significantly lower than those of the control group（t=14.58，18.90，P<0.05）.Medical cost of the observation group was lower than that of the control group（t=13.16，P<0.05）.Conclusion：Thalidomide combined with Cyclophosphamide and Dexamethasonein the treatmeng of Relapsed refractory multiple myeloma have a clinical curative effect，can significantly improve the patient"s symptoms，and in the course of treatment do not occur obvious adverse reaction，high security，with significance and value in clinical application.
【Key words】 Thalidomide； Cyclophosphamide； Dexamethasone； Relapsed refractory multiple myeloma
First-author’s address：The People’s Hospital of Ji’an City， Ji’an 343000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.29.011
多发性骨髓瘤属于临床上较为常见的恶性浆细胞瘤疾病，虽然到目前为止，已有多种新型药物被研制开发并投入到临床治疗中，且自体干细胞移植在临床治疗中的应用也日益受到重视[1]。但在临床实际工作中，多发性骨髓瘤患者中有很大一部分仍无法根治，对患者的生活质量产生严重不利影响。近年来已经开展了多项关于复发难治多发性骨髓瘤有效治疗方法的临床研究，硼替佐米的疗效较确切，但因费用昂贵在临床上的应用受到限制。在很多研究显示沙利度胺在多发性骨髓瘤临床治疗中有一定的优越性[2-3]，其疗效明显优于以往所采用的传统疗法。鉴于此，本研究通过随机对照试验，分析沙利度胺联合环磷酰胺与地塞米松治疗复发难治多发性骨髓瘤的临床效果，旨在为临床工作提供参考，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2010年7月-2015年10月本院收治的50例复发难治多发性骨髓瘤患者进行研究，所有患者均符合《血液病诊断及疗效标准》中关于多发性骨髓瘤的确诊标准，无误诊病例。排除标准：（1）合并心肺、肝肾等重要脏器损伤的患者；（2）在治疗前检出为2级及以上周围神经病变的患者；（3）对本次研究内容完全知情且自愿参与[4]。按照完全随机数字表法，将入选对象分为观察组与对照组，各25例，观察组中男15例，女10例，年龄27～74岁，平均（43.69±3.52）岁，初次接受治疗者18例，复发、难治者7例。对照组中，男性13例，女12例，年龄28～76岁，平均（45.38±5.59）岁，初次接受治疗者16例，复发、难治者9例。两组年龄、性别、治疗次数等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。入选患者均对本研究内容充分知情，且均自愿签署知情同意书后入组，符合伦理学要求。
1.2 方法 两组患者入院后均常规予以利尿、积极预防感染、输血等治疗。对照组在此治疗基础上予以硼替佐米与地塞米松联合治疗，即：硼替佐米1.3 mg/m2，每隔3天进行一次静脉注射，地塞米松所用剂量为40 mg/d，给药频率同硼替佐米，予以静滴或口服给药。同时每月进行一次帕米磷酸二钠注射液静脉注射进行辅助治疗。
观察组在常规治疗的基础上加用沙利度胺、环磷酰胺与地塞米松联合治疗，即在患者入院后，予以环磷酰胺200 mg/d+地塞米松40 mg/d静滴，连续治疗4 d；停用4 d后再地塞米松40 mg/d连续治疗4 d，同时予以100 mg/d沙利度胺口服治疗，在此过程中可根据患者症状逐渐加大沙利度胺的口服药物用量，最大剂量不超过200 mg/d，连用28 d。当中性粒细胞偏低（NEC<1×109/L）时则应予以升白细胞治疗。
在整个治疗过程中，所有患者均遵医嘱服用小剂量阿司匹林治疗，以便有效预防深静脉血栓。
1.3 观察指标 参照文献[5-6]对两组的临床疗效加以判定，将疗效划分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）和无变化（NC）。在治疗过程中每隔5～7天进行一次检查，检查项目包括血常规、肝肾功能、免疫球蛋白等指标，同时注意观察两组患者在治疗过程中的不良反应发生情况，并统计两组患者的肾功能恢复时间和治疗时间。
1.4 统计学方法 所有数据统计无误后进行汇总并输入计算机，采用SPSS 17.0作为统计学分析软件，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组临床疗效对比 观察组治疗总有效率与对照组相比，差异无统计学意义（ 字2=2.58，P>0.05），见表1。
2.2 两组不良反应发生情况对比 观察组不良反应发生率较对照组相对更低，差异有统计学意义（ 字2=9.30，P<0.05），见表2。
2.3 两组肾功能恢复时间和治疗时间对比 观察组肾功能恢复时间、治疗时间以及医疗费用均显著低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。
3 讨论
就现阶段的形势而言，多发性骨髓瘤仍旧是一种较为常见的、治愈难度大的血液系统恶性肿瘤，虽然说传统疗法中的化疗可以在 某种程度上控制病情进展，但患者的临床症状在很长一段时间内无法得到缓解或改善，这一治疗难点在复发或难治性多发性骨髓瘤方面体现更为明显。分析更有效的化疗方案，对于更好治疗多发性骨髓瘤有积极意义。随着科学技术的进展和医疗发展，多发性骨髓瘤的生物学特征也越来越被众人熟知，蛋白酶体也受到重视。蛋白酶体是真核细胞中广泛存在的一类物质，当蛋白酶体的正常生理作用紊乱则会导致肿瘤，故而有学者提出，对蛋白酶体加以抑制，更好调控蛋白合成，阻碍肿瘤细胞的生长与发展，最终导致恶性肿瘤细胞死亡[7-8]，可以获得良好的肿瘤治疗效果。沙利度胺与硼替佐米都是目前临床上应用范围较为广泛的蛋白酶抑制性物质，均具有一定的免疫性，在复发难治多发性骨髓瘤的临床治疗中均取得一定成效。
本次研究通过对患者进行随机对照多中心观察研究，对比硼替佐米与沙利度胺在复发难治多发性骨髓瘤患者临床治疗中的效果，结果显示，观察组使用沙利度胺联合环磷酰胺与地塞米松进行治疗后，总有效率与对照组相比差异无统计学意义（P>0.05），观察组中发生不良反应的患者数量明显低于对照组，且观察组的肾功能恢复时间、治疗时间以及医疗费用均显著低于对照组，组间对比差异均统计学意义（P<0.05），与黄妙儿等[9]的研究结果基本一致，证实了沙利度胺联合环磷酰胺与地塞米松在复发难治多发性骨髓瘤临床治疗中的具体应用效果。本次研究中所用到的硼替佐米属于人工合成类药物，是一种较为常见的蛋白酶体竞争性抑制剂，该药物对于蛋白酶体的特异性强，能够有效抑制骨髓瘤细胞中的NF-κB激活，有效抑制骨髓瘤细胞中相关增殖基因的表达抑制，同时还可以抑制白介素的表达，为骨髓瘤细胞的凋亡和病情康复创造有利条件[10]。有学者通过多中心试验发现，硼替佐米治疗复发难治多发性骨髓瘤的效果令人满意，总生存时间为（16.59±3.29）个月，且治疗有效率为89.50%，均明显高出预期值[11]。但在实际临床应用中，有部分研究认为硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的安全性有待商榷，有部分患者在接受硼替佐米治疗的过程中出现了深静脉血栓，预后受到影响，推断可能由于该药物与阿司匹林相互作用所致导致深静脉血栓的发生风险变大所致[12]。研究更为安全有效的治疗药物，促进患者的病情康复，降低不良反应或并发症发生率，促进预后改善，对于复发难治多发性骨髓瘤患者而言有积极意义。
对多发性骨髓瘤患者的临床资料进行分析不难发现，此类患者最为明显的特征就是浆细胞会发生恶性增殖作用而导致大量单抗蛋白的产生，且患者发生肾功能不全的几率为23%。有研究认为，在初次就诊时，多发性骨髓瘤患者中至少有1/3的患者存在肌酐偏高现象，且在治疗过程当中也有至少1/4的患者出现肾功能不全或损伤[13]。从传统意义上来讲，肾功能受损就等同于患者的预后不佳。而应用沙利度胺治疗复发难治多发性骨髓瘤肾功能损害中可不用减少剂量，不仅能够取得满意疗效，且患者的预后相对更优，临床应用价值高。沙利度胺属于首批应用于临床治疗中的免疫调节类药物，其在复发难治多发性骨髓瘤临床治疗中的功效是肯定的。该药物抗肿瘤的作用机制可能为：通过抑制白细胞介素等炎性细胞因子的活性分泌，抗血管新生，同时对细胞表面的分子分布情况进行调节，进而有效刺激NK细胞而发挥出良好的抗肿瘤治疗作用[14]。观察组所使用的化疗方案属于一种毒性低、效果优良的优质化疗方案，对于存在自体移植禁忌证的患者有积极作用，可以明显改善其生存质量，延长存活时间。在临床经验中，虽然治疗过程中真正完全缓解的患者数量少，但复发难治多发性骨髓瘤患者的实际2年存活率高达65%。药代动力学研究结果表明，沙利度胺的整个代谢过程并不经过肾脏[15]，故而对于存在肾功能不全的患者并不需要刻意下调用量，适应证较为广泛。但现阶段临床上仍较缺乏关于沙利度胺化疗方案对于患者肾功能的影响研究。临床研究结果认为，25例合并肾功能不全的复发难治多发性骨髓瘤患者在接受沙利度胺治疗后，其中有75%的患者肾功能得以改善。本次研究显示观察组患者的肾功能恢复时间为（18.49±3.20）d，再次证实了沙利度胺的治疗安全性。
另外还有研究报道指出，对于应用以顺铂为主、沙利度胺与地塞米松为辅的化疗方案后，患者出现严重不良反应的情况，改为以沙利度胺为主的化疗方案能显著提升治疗有效率。而传统意义上以沙利度胺为主的化疗方案治疗过程中，约有7%患者死于药物毒性或败血症等。本次研究中所采用的化疗方案是在原有基础上加以改进的，结果显示效果满意，且在治疗过程中患者并未表现出明显的严重不良反应，无中性粒细胞减少性败血症。另外，国外有部分报道认为，沙利度胺化疗方案的不良反应严重程度与沙利度胺的使用量存在密切的正相关关系，且当用量在400～800 mg/d时，患者发生不良反应几率高达40%。而本次研究中则将治疗方案的沙利度胺使用量控制在200 mg/d以下，很好地确保了患者在治疗过程中的安全性和有效性，效果确切。
综上所述，沙利度胺联合环磷酰胺与地塞米松治疗复发难治多发性骨髓瘤的临床效果确切，且有利于合并肾功能不全的复发难治多发性骨髓瘤患者肾功能恢复，安全性高，具备临床推广应用的价值与意义，需对这一疗法引起重视。在后期治疗工作中需进一步加强对患者的病情观察和指标监测，避免出现由于中性粒细胞减少而导致败血症或感染而引发死亡，为复发难治多发性骨髓瘤患者的预后改善创造有利条件。
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（收稿日期：2016-03-15） （本文编辑：程旭然）