【摘要】 目的 探讨小剂量锋克松的有效性与安全性。方法 比较小剂量锋克松治疗组与常规剂量治疗组患者的热退时间、有效例数、肾功能损害例数、治疗前后肌酐清除率变化， 并进行统计学分析。结果 两组治疗有效率无明显差别（P=0.632）。而小剂量组肾功能损害明显较常规组少（1/27 VS 11/19）（P<0.01）。小剂量组治疗前后比较， 肌酐清除率无明显变化（P>0.05）；常规剂量组治疗后肾肌酐清除率明显下降， 治疗前后比较差异具有统计学意义（P<0.01）。小剂量组平均热退时间为6.6 d， 稍长于常规剂量组的平均5.9 d（P=0.042）。结论 小剂量锋克松治疗老年患者真菌性血流感染疗效肯定， 肾脏的毒副作用明显较少。
【关键词】 两性霉素B；脂质体；锋克松；疗效；副作用；肌酐清除率
锋克松是国产的两性霉素B脂质体。两性霉素B是治疗深部真菌病最有效的药物之一 [1]， 但由于其毒性大不良反应多， 临床使用受到限制。两性霉素B脂质体副作用明显减少， 但在常规1～3 mg/kg体重剂量的两性霉素B脂质体临床治疗中， 仍发现不少老年患者出现肾功能损害的毒副作用。由于担心出现副作用， 在2010年7月， 作者用小剂量锋克松（30～40 mg/d）治疗2例老年患者真菌性血流感染， 取得很好效果， 受此鼓舞之下， 也为了减少两性霉素B脂质体对老年患者的毒副作用， 此后采用小剂量两性霉素B脂质体（锋克松）治疗老年患者真菌性血流感染， 均取得理想效果， 而且很少出现肾功能损害， 现报告如下。
1 资料与方法
1. 1 一般资料 2010年7月～2012年12月收治于本院重症内科的真菌性血流感染的老年患者27例， 给予小剂量锋克松抗真菌治疗。观察这些患者的热退时间、治疗有效例数， 以及治疗前与治疗后血肌酐值， 计算治疗前后血肌酐清除率。并通过回顾分析， 与2006年1月～2010年6月间常规剂量使用锋克松治疗深部真菌感染且病历资料完整的19例老年患者对比。两组患者一般资料比较见表1。
这些患者均经血培养明确诊断为真菌性血流感染， 且符合下列入选条件：年龄≥65岁；没有使用锋克松的禁忌证， 既往以及入院时没有肾功能不全。排除病例：①由于合并细菌感染而使病情加重的患者。②不是由于锋克松的毒副作用而退出治疗的患者。③病历资料不完整的患者。
1. 2 治疗方法 小剂量组给予0.6～0.8 mg/（kg·d）锋克松治疗， 常规剂量组锋克松治疗剂量为1～3 mg/（kg·d）。
1. 3 疗效与肾功能损害副作用的观察 ⑴疗效观察：①观察两组患者经锋克松治疗后热退时间。②两组患者的有效例数。有效是指发热等感染症状消失， PCT、CRP、白细胞等炎症指标明显改善或降致正常。⑵肾功能损害副作用观察：①观察两组患者治疗前及治疗后血Cr值， 比较治疗前、后血肌酐清除率的变化。②当血Cr升高超过正常值高限时定义为肾功能不全， 比较两组患者肾功能不全例数。
1. 4 统计学方法 两组患者热退时间的比较采用t检验；两组患者有效例数、肾功能不全例数的比较采用Fisher， s确切概率法；同一组治疗前、后血肌酐清除率的变化的比较采用配对t检验， P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
小剂量锋克松治疗组和常规剂量组相比， 治疗的有效率无明显差别（P=0.632）。小剂量组肾功能损害的副作用明显较常规组少， 小剂量组肾功能损害仅为1/27， 而常规剂量组肾功能损害达11/19， 两者比较差异有统计学意义（P<0.01）。从治疗前、后肌酐清除率的变化上看， 小剂量组对肌酐清除率几乎没有影响， 治疗前后比较差异无统计学意义（P>0.05）；而常规剂量组在治疗后出现肾肌酐清除率明显下降， 治疗前后比较差异有统计学意义（P<0.01）。小剂量组平均热退时间为6.6 d， 稍长于常规剂量组的平均5.9 d， 且两者比较差异有统计学意义（P=0.042）。（见表2、表3）
3 讨论
两性霉素B是多烯类抗生素， 是治疗全身性真菌病最有效的抗真菌药。它通过与真菌细胞膜上的固醇（主要为麦角固醇）结合， 造成膜通透性改变胞内容物流出而使真菌细胞死亡， 两性霉素B也能结合哺乳动物细胞膜中的固醇（主要为胆固醇）， 这可能是其对动物和人类有毒性的原因。两性霉素B副作用主要有：①静脉使用过程中出现寒颤、高热、严重头痛、血压下降， 眩晕等。②肾功能损害， 尿中可出现红细胞、白细胞、蛋白和管型、血尿素氮和肌酐增高、肌酐清除率降低， 也可引起肾小管性酸中毒。③血液系统毒性有正常红细胞性贫血， 偶可有白细胞或血小板减少。④心血管系统反应，如静脉滴注过快时可引起心室颤动或心脏骤停， 其所致的电解质紊乱亦可导致心律失常的发生。⑤神经系统毒性反应， 鞘内注射本品引起严重头痛、发热、呕吐、领项强直、下肢疼痛及尿潴留等， 严重者可发生下肢截瘫等。⑥过敏性休克、皮疹等变态反应等。
脂质体是由脂质双分子层组成的内部为水相的闭合囊泡 ，易于在生物体内降解、无毒性、无免疫原性等特点。脂质体通过将抗菌药包到脂质载体中， 能提高输送到感染细胞内的药量， 并且通过改变药物在体内的分布而降低药物毒性[2， 3]。锋克松作为两性霉素B脂质体， 本文观察的两组患者， 均没有在使用过程中出现寒颤、高热、严重头痛、血压下降、皮疹、过敏性休克、心室颤动或心脏骤停副作用， 提示脂质体制剂明显减少了两性霉素B的毒副作用。但常规剂量使用锋克松， 仍有明显的肾功能损害， 从本文表2、表3中可以看出， 常规剂量可使肾功能不全的发生率达11/19， 并且使患者的肌酐清除率明显下降。而使用小剂量锋克松， 不但明显减少了肾脏的毒副作用， 而且疗效肯定， 分析其原因可能为：①与脂质体制剂的靶向分布作用， 使感染灶内两性霉素B浓度富集达到杀菌浓度有关。② 由于用量减少， 减少了其在肾脏内的分布浓度， 从而使肾脏的毒副作用明显减少。
本文研究表明， 对于老年患者真菌性血流感染， 小剂量锋克松[0.6～0.8 mg/（kg·d）]疗效肯定， 而且明显减少了其肾脏的毒副作用， 值得进一步研究和推广。
参考文献
[1] 石建萍，张宏.脂质体两性霉素B的临床应用进展.中国真菌学杂志， 2006， l（6）：362-365.
[2] 黄义昆.脂质体作为药物载体研究进展.中国药师， 2005， 8（7）：549-550.
[3] Ng AW，Wasan KM，Lopez-Berestein G. Development of lipesomal polyene antibiotics：an historical perspective. Pharm Sci， 2003， 6（1）：67-83.