[摘要] 目的：探讨化学粒子(中人氟安)配合放疗治疗以鼻咽癌为主的头颈鳞癌的临床疗效及毒性反应。方法：94例头颈鳞癌首发患者随机分为中人氟安粒子植入+放疗组(SIRT)48例和单纯放疗组(RT)46例。SIRT组患者于放疗开始同时在瘤内植入中人氟安60～80 mg/点，单点给药量不超过100 mg；RT组患者只接受单纯放疗作为对照；两组放疗剂量和方法相同。结果：治疗4周后，SIRT组和RT组肿瘤平均缩小率分别为（76.7±15.2）％ 和（54.8±10.7）％，两组比较，差异有非常显著性(t=8.023，P<0.01)；治疗8周后，两组肿瘤平均缩小率分别为（97.2±5.8）％和（84.3±20.1）％，两组比较，差异有非常显著性(t=4.272，P<0.01)。治疗4周后和12周后，两组肿瘤CR率分别为16.7％和2.2％(χ2=5.699 , P<0.05)和89.6％和60.9％(χ2=10.479, P<0.05)，两组比较，差异均有显著性。全组患者未见感染、出血、神经损伤等并发症。结论：间质化疗在瘤内可持久保持较高药物浓度并降低了系统毒性反应,实现了靶点给药的目的，应用于头颈鳞癌放射治疗中，明显增强了疗效，患者耐受性良好，临床使用安全、方便，未见不良反应，有着广阔的发展前景。
[关键词] 中人氟安；头颈肿瘤；放射治疗
[中图分类号] R739.9 [文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2008）06（a）-044-03
Clinical application combinedinterstitial chemotherapy and radiotherapy in head and neck squamous carcinoma
HUANG Jian-nan1,XIAO Ping2,FU Xiang-jun1,PENG Shu-wen1,CAI Chang-qing3,ZHANG Xue-hui1,ZOU Yuan-bin1,MO Jian-kun4
(1.Department of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery,the Second People"s Hospital of Guangdong,Guangzhou 510317,China;2.Medical College of Nanhua University,Hengyang 421001,China;3.Department of Second Radiotherapy,the Second People"s Hospital of Guangdong, Guangzhou510317,China;4.Department of Clinical Laboratory, the Second People"s Hospital of Guangdong, Guangzhou510317,China)
[Abstract] Objective:To study the clinical curative effect and toxicity reaction of head and neck squamous carcinoma mostly to NPC(27/48),and treated by combined Sinofuan on intro-tumor injection and radiotherapy.Methods: Ninty-four cases of head and neck squamous carcinoma were confirmed by pathology,all cases were randomly divided into two grpups;Sinofuan intro-tumor implanting with radiotherapy group(SIRT)(48 cases) and radiotherapy group(RT)(46 cases). The Sinofuan in intro-tumor were implanted to the patients of SIRT group, which were given 60～80 mg/each point,and the dosage of single point did not exceed 100 mg, while radiotherapy simultaneously; ones of RT group only received radiotherapy as comparison. The dosages and methods of radiotherapy were same in each group, from January 2004 to August 2007.Results: Tumor average reduction rate in SIRT and RT group respectively was(76.7±15.2)％ and (54.8±10.7)％(t=8.023,P<0.01) after 4 weeks in treatment，(97.2±5.8)％ and (84.3±20.1)％(t=4.272,P<0.01) after 8 weeks in treatment.Total tumor disappearing rate(CR) of SIRT and RT group after 4 weeks and 12 weeks was respectively 16.7％ and 2.2％(χ2=5.699,P<0.05),89.6％ and 60.9％(χ2=10.479,P<0.05)，they had statistic difference.Of these SIRT patients,no complications such as infection, bleeding, nerve injures happened.Conclusion:The clinical application keeps higher medication concentration, reduces systemic toxicity reaction, reachesthe aim of implanting drugs into target points and significantly increases the effects in radiotherapy of head and neck squamous carcinoma. It is propitious to patients in the safety, convenience, good tolerance in Sinofuan and wider developing foreground.
[Key words] Sinofuan;Head and neck tumor;Radiotherapy
20世纪90年代初期, 就有学者提出间质化疗的概念，即将抗癌药制备成具有缓释作用的给药系统, 经不同方式植入肿瘤组织，从而达到局部持久间质内化疗的目的。我科2004年1月～2007年8月收治了94例头颈部鳞癌患者并将其分为SIRT组和RT组，治疗的对照结果显示，近期疗效良好，现报道如下：
1 资料与方法
1.1一般资料
本组94例，男58例，女36例；发病年龄18～80岁；40～60岁占64例(68%)；94例均经病理证实为头颈部鳞癌，分类见表1。本组头颈鳞癌首次治疗患者随机分成中人氟安粒子植入+放疗组(SIRT)48例和单纯放疗组(RT)46例, 包括了必须接受放化疗(鼻咽癌)和拒绝手术而自愿接受放化疗者(其他头颈癌), SIRT和RT组的病例构成见表2。
SIRT组和RT组肿瘤大小，患者年龄、性别，病理分级及肿瘤分期差异无显著意义，P>0.05，见表2。
1.2 材料
本组采用安徽中人科技有限责任公司生产的植入用缓释氟尿嘧啶(中人氟安),剂量100 mg/瓶，批准文号：国药准字20030345。
1.3 治疗方法
SIRT组患者在与放疗开始同时经皮在瘤内植入中人氟安，剂量每隔3 cm为一个穿刺点, 植入中人氟安60～80 mg/点，单点给药量不超过100 mg；咽、喉腔内肿瘤则在OLMPUS 电子鼻咽-喉镜引导下靶点植入, RT组患者只接受单纯放疗作为对照；两组均采用适形放疗，剂量为（60～70）Gy/（7~8）周。
1.4疗效评估
开始治疗后4、8、12周各进行一次评价。按WHO《肿瘤客观疗效评定标准》指标，以CT或MRI检查为依据，测量肿瘤大小变化，二维法计算肿瘤大小的公式：肿瘤最大横径×最大垂直径；评估标准：按WHO《肿瘤客观疗效评定标准》，即按完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无变化(SD)、恶化(PD)评价疗效。
1.5统计学分析
实验结果运用SPSS 10.0分析软件，计量资料以(x±s)表示，计量资料和计数资料分别用t检验和χ2 检验进行分析。
2 结果
2.1 治疗4、8、12周的疗效比较
治疗4周后两组肿瘤平均缩小率分别为（76.7±15.2）％和（54.8±10.7）％，两者比较，有非常显著性差异(t=8.023，P<0.01)；治疗8周后分别为（97.2±5.8）％和（84.3±20.1）％，两者比较，有非常显著性差异(t=4.272，P<0.01)；治疗12周后分别为（98.4±4.6）％和（86.4±19.6）％，两者比较，有非常显著性差异(t=4.101，P<0.01)。治疗4周后，SIRT组增效倍数为RT组的1.40倍；治疗8周后，为1.15倍，见表3。
2.2两组CR与PR的比较
治疗4、8、12周后SIRT组与RT两组的CR和PR率经χ2检验，两组在同一时间点比较，统计结果如下：χ2=5.699，P<0.05；χ2=8.074，P<0.05；χ2=10.479，P<0.05；即刻疗效结果比较，均有显著性差异，见表4。
2.3 副反应
全组病例治疗过程顺利，三大常规、血液生化显示正常，未见感染、出血、神经损伤等并发症。
3 讨论
氟尿嘧啶主要作用于细胞增殖周期的S期，药物作用呈时间依赖性，即在有效的药物浓度下，其作用于肿瘤细胞的时间越长疗效越好。传统的口服及静脉途径的给药方式，使氟尿嘧啶已大部分在肝脏被分解代谢成无活性的降解产物和（或）以原形直接从尿液中排出，因此能够到达肿瘤组织而发挥抑癌作用的量就较为有限，有资料显示仅有不到1%～4%的氟尿嘧啶可以进入瘤内。如何进一步提高瘤内氟尿嘧啶的药物浓度，同时降低其全身毒副反应，是直接关系到肿瘤化疗成败的问题。中人氟安是一种采用生物组织相容性良好的高分子聚合物包裹氟尿嘧啶的固体缓释植入剂，在体内通过“渗透-扩散”机制释放出氟尿嘧啶，基础药效实验表明在24、120与360 h的氟尿嘧啶释放量分别为标示量的15%～35%、40%～60%与75%以上[1]，在瘤内植药可形成较高药物浓度，并能维持15 d以上；由于实体瘤生长过程存在着一定的生理特征，如间质张力高、血管供应相对较少、血液灌注不良等，常规的全身性系统化疗往往无法在肿瘤组织中达到有效的药物浓度，而毒性反应不断增大。就肿瘤局部而言，其疗效主要取决于肿瘤部位药物浓度与作用时间的乘积（C×T）,肿瘤部位一次植入产生的C×T为静滴的20～500倍[2]。
中人氟安就是根据氟尿嘧啶的药代动力学特点通过改变给药模式和改变药物剂型来增加5-FU与肿瘤细胞接触的C×T, 从而增加治疗的效果，降低患者的不良反应[3]。中人氟安瘤内植药，可使肿瘤组织长时间与高浓度抗肿瘤药接触, 明显增加肿瘤组织暴露并提高了肿瘤治疗指数，而全身正常细胞药物负荷少，这就将抗肿瘤药物的毒副作用控制在最小的范围，增加了肿瘤局控率[4]。本项目中SIRT组患者治疗4、8、12周后，肿瘤均明显缩小,与RT组比较，平均缩小率均有非常显著性差异，P<0.01。治疗4、8、12周后，SIRT组与RT组的CR和PR率比较，均P<0.05, 显示即刻疗效比较在统计学上均有显著性差异。
急性毒性试验显示，中人氟安与注射液相比，安全性增加6.2倍, 药物扩散的特点是以植入点为中心在周围组织中逐渐递减，治疗半径可达3 cm以上。实验表明[5]：将长效抗肿瘤药物植入实体肿瘤内，药物渗透扩散过程将为肿瘤局部区域引入长时间和高浓度的药物水平,从而有效地杀灭癌细胞及控制局部病灶,而全身正常组织的非治疗性药量负荷很低，几乎不出现或仅有极轻的不良反应。本项目的SIRT组48例患者在中人氟安治疗期间，未出现任何全身或局部不良反应。肿瘤细胞耐药是化疗无效的一个重要原因，往往是肿瘤部位达不到有效药物浓度的假性耐药和获得性耐药所产生, 氟安粒子瘤内植入可产生长时间与高浓度抗肿瘤药接触，因此很大程度解决了这个问题,尤其是对已经通过放化疗后复发而局部血运差的患者更具优势。化疗药物的增敏不是化疗作用同放疗作用的简单累加，而是在药物的作用下，肿瘤组织对放疗的敏感性提高了数倍及至数十倍，最终使协同疗效得了极大的提高[6]。G0期细胞对许多药物不敏感，中人氟安允许有较长时间内维持瘤内有效药物高浓度，延长抗肿瘤药物和肿瘤细胞接触时间，时间上可等待肿瘤细胞进入S期而将其杀灭，并可使肿瘤细胞活动停止在放疗最敏感的G2和M期，从而发挥放疗增敏作用[7]。本组病例的同期随机对比显示，SIRT组的治疗效果明显优于RT组,可增效1.40倍数/4周；1.15倍数/8周, 证明了中人氟安的双重效应可给放疗奠定了良好的治疗基础。
本组病例瘤内植入中人氟安主要是配合放射治疗，我们对颈部转移灶采用经皮穿刺瘤内植药，采用专用的中人植入针植药。中人植入针是由推杆和套管组成，长度可根据穿刺部位的深浅来定制，植药前在体表应先画好肿瘤轮廓线，小于3 cm者，在瘤中心单点植入100 mg中人氟安；大于3 cm者应根据肿瘤的实际大小，每隔3 cm确定一穿刺点，总量不超过500 mg。由于颈部转移灶通常是紧贴或固着于颈动脉鞘，所以我们建议：首先要用手指摸清动脉搏动后，再避开颈动脉由内向外斜行刺入瘤体，把握好深度适中，边退针边注药，在穿刺过程中如发现有鲜血流出应终止本次瘤内植药；由于粒子是固体结构, 操作时须十分小心、谨慎，防止氟安粒子进入血管而导致脑血管栓塞引发偏瘫或死亡。本组病例无一例发生感染、出血、神经损伤等并发症。
咽、喉腔内肿瘤主要为原发灶，而且隐蔽, 我们采用OLYMPUS 电子鼻咽-喉镜或喉内窥镜引导下植药, 不仅仅提供良好照明而且十分清晰地显示肿瘤与周边关系，有利于准确地靶点植入，一般单点给药即可，但量不要超过100 mg。鼻咽和口咽肿瘤一般在表面局麻可以完成瘤内植药, 但下咽、喉腔肿瘤位置深,又是呼吸和吞咽的共有通道，大部分患者难合作，有时还很危险。我们通常采用全麻插管或必要时气管切开插管后植药，可防止植药后局部肿胀导致呼吸困难和（或）植药时粒子掉入气管内。 氟安粒子植入后瘤内会发生液化、坏死；上颌窦癌及筛窦宜先开放窦腔后植药,有利于引流由放疗和粒子作用后的坏死物。
本研究结果表明：中人氟安瘤内植入配合放疗有着较好的临床应用价值，作为增强局部增敏放疗其近期疗效令人鼓舞。当然对晚期又无法承受系统化疗和放疗的患者，也不失为一种姑息性治疗手段。与RT组对照，SIRT组良好的近期疗效暗示了5年生存率有可能较大提高，但本项研究为时较短，要确切回答终末疗效状况如何，还需要大宗的病例、时间与经验的累积和进一步的探讨。
[参考文献]
[1]刘会波,王仁友,许健健,等.间质化疗临床应用研究进展[J].中国肿瘤,2005,14（3）:174－177.
[2]王洪武.现代肿瘤靶向治疗技术[M].北京:中国医药科技出版社,2005. 367-374.
[3]Djordjevic B,Lange CS,Schwartz MS. Clonogenic inactivation of colon cancer-derived cells treated with 5-fluorouracil and indomethacin in hybrid spheroids[J].Acta Oncol,1998,37(7-8):735-739.
[4]Smith JP,Kanekal S,Patawaran MB. Drug retention and distribution after intratumoral chemotherapy with fluorouracil/epinephrine injectable gel in human pancreatic cancer xenografts[J].Cancer Chemother Pharmacol,1999,44(4):267-274.
[5]赵国琴,储成顶,许健健,等.局部药物浓度时空方程的研究实例[J].中国新药杂志,2003，12(5):363-367.
[6]Yapp DT,Lloyd DK,Zhu J. The potentiation of the effect of radiation treatment by intratumoral delivery of cisplatin[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,1998,42(2):413-420.
[7]周际昌.实用肿瘤内科学[M].北京:人民卫生出版社,2003.343-346.
（收稿日期：2008-01-29）
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